Estudio de fase I en humanos de un inhibidor de PI3Kα selectivo para mutaciones, RLY-2608, como agente único en pacientes con tumores sólidos avanzados y en combinación con terapia endocrina +/- un inhibidor de CDK4/6 o CDK4 en pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer de mama avanzado.

Criterios de Inclusión Clave

• El paciente debe tener un índice de estado funcional ECOG de 0-1.
• Debe presentar una o más mutaciones primarias oncogénicas documentadas en sangre y/o tumor, según la evaluación local, en los genes PIK3CA.
• Otras mutaciones potencialmente oncogénicas en el gen PIK3CA pueden ser consideradas, pero deben ser aprobadas por el patrocinador antes de la inclusión del paciente.
• Parte 1 [Escalamiento]: Capacidad para proporcionar tejido tumoral archivado o estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral pretratamiento para evaluar retrospectivamente el estado de PIK3CA. Parte 2 [Expansión]: Presentar tejido tumoral antes del inicio del fármaco del estudio para la determinación retrospectiva de la mutación de PIK3CA.

Criterios de Inclusión Clave para el Grupo de Agente Único de RLY-2608

• [Para la Parte 1: Escalamiento]: Enfermedad evaluable según RECIST v1.1.
• [Para la Parte 2: Expansión]: Enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Enfermedad refractaria a la terapia estándar, intolerante a la terapia estándar o con progresión tras la terapia estándar.
• Parte 1: Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido irresecable o metastásico.
• Parte 2: Tumor sólido irresecable o metastásico con mutación(es) en el gen PIK3CA y uno de los siguientes tipos de tumor:

Grupo 1: Cáncer de ovario de células claras. Grupo 2: Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Grupo 3: Cáncer de cuello uterino. Grupo 4: Otros tumores sólidos, excluyendo los cánceres colorrectales, de células claras de ovario, de células escamosas de cabeza y cuello y de cuello uterino. Grupo 5: Tumores sólidos irresecables o metastásicos con mutaciones dobles en el gen PIK3CA. Además, el Comité Científico (SRC) (con la aprobación del patrocinador) puede optar por abrir grupos adicionales de 20 participantes para estudiar la actividad clínica, la seguridad y la farmacocinética/farmacodinámica con otros tipos de tumores sólidos especificados.

Criterios de Inclusión Clave para los Grupos de Combinación:

• Grupos de combinación doble [Parte 1 y Parte 2]: Enfermedad evaluable según RECIST v1.1.
• Grupos de combinación triple:
• [Parte 1 y Parte 2, Expansión de la dosis, Grupo 1]: Enfermedad evaluable según RECIST.
• [Parte 2, Expansión de la dosis, Grupo 2]: Enfermedad medible según RECIST. La enfermedad lítica ósea o lítica/blástica con al menos 1 componente de tejido blando medible según RECIST puede ser elegible.
• [Para la Parte 1 y la Parte 2]: Paciente de sexo masculino o femenino con diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de mama irresecable o metastásico HR+, HER2-, que no sea susceptible de terapia curativa. Las mujeres pueden ser posmenopáusicas, premenopáusicas o perimenopáusicas. Las mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR+ HER2-, que no sea susceptible de terapia curativa, y deben haber iniciado el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio, con continuación del agonista de GnRH durante toda la duración del tratamiento del estudio (se recomienda el agonista de GnRH para los hombres).
• Debe haber recibido tratamiento previo para el cáncer de mama con: [No aplica a los grupos de combinación triple, Parte 2, Expansión de la dosis, Grupo 2]:

1. ≤1 línea de quimioterapia en el entorno metastásico.

2. ≥1 inhibidor de CDK4/6 en el entorno adyuvante y/o metastásico.

3. ≥1 terapia antiestrogénica en el entorno adyuvante y/o metastásico, incluyendo, entre otros, degradadores selectivos de receptores de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), moduladores selectivos de receptores de estrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) y inhibidores de la aromatasa (IA) (letrozol, anastrozol, exemestano), y

4. ≥1 inhibidor de PARP, si es apropiado, si se documenta una mutación germinal en los genes BRCA1/2.

Nota: El tratamiento sistémico local, locorregional o adyuvante con quimioterapia e inhibidores de PARP no debe incluirse en el recuento o en el tratamiento previo.

[Para el grupo de combinación doble; Parte 2, Expansión de la dosis, Grupo 2]: Recibió tratamiento previo con un inhibidor de PI3Kα, AKT o mTOR y discontinuó el inhibidor debido a intolerancia y no a la progresión de la enfermedad, donde la intolerancia se define como la interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa relacionada con el tratamiento (por ejemplo, hiperglucemia, erupción cutánea, diarrea, estomatitis) distinta de una reacción de hipersensibilidad grave y/o reacciones que pongan en peligro la vida, como la anafilaxia y el síndrome de Stevens-Johnson.

[Para los grupos de combinación triple; Parte 1, escalamiento de dosis]: Se considerarán los participantes que hayan recibido tratamiento previo para el cáncer de mama con inhibidores de PI3Kα, AKT o mTOR y que lo hayan interrumpido debido a la decisión del participante/médico, la intolerancia o la progresión de la enfermedad.

[Para los grupos de combinación triple, Parte 2, Expansión de la dosis, Grupo 2]: Los participantes deben ser intolerantes a la terapia estándar o haberla rechazado para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR+/HER2- con mutación en el gen PIK3CA. Se permite la terapia endocrina previa y los inhibidores de CDK4/6 de la siguiente manera:

1. Los participantes deben haber presentado progresión durante la terapia endocrina (neo)adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina (neo)adyuvante con un IA o tamoxifeno.

2. Si se incluyó un inhibidor de CDK4/6 como parte de la terapia (neo)adyuvante, la enfermedad debe haber recurrido/progresado >12 meses después de la finalización de la parte del inhibidor de CDK4/6 de la terapia (neo)adyuvante.

Criterios de Exclusión Clave

• Tratamiento previo con:

1. Inhibidores de PI3Kα, AKT o mTOR (todos los grupos, excepto el grupo de combinación doble de RLY-2608 + fulvestrant, Parte 2, Grupo 2; y las combinaciones triples, Parte 1, escalamiento de dosis).

2. Inhibidores del punto de control inmunitario.

3. Combinaciones triples de RLY-2608 + inhibidor de CDK4 o CDK4/6 + fulvestrant, Parte 2, expansión, Grupo 2 únicamente:

i. Quimioterapia sistémica o conjugado anticuerpo-fármaco previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica. ii. Inhibidor de CDK2, CDK4 o CDK4/6 previo como tratamiento para la enfermedad localmente avanzada o metastásica.

iii. Tratamiento previo con fulvestrant o cualquier degradador selectivo de ER, con la excepción de los pacientes que hayan recibido fulvestrant o cualquier degradador selectivo de ER como parte de la terapia neoadyuvante únicamente y con una duración del tratamiento ≤6 meses.

• Diabetes tipo 1 o tipo 2 que requiera medicación antihiperglucémica, o glucosa en plasma en ayunas ≥140 mg/dL y hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥7,0%.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de los inhibidores de PI3K. Solo para los grupos de combinación: alergia o hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de fulvestrant, palbociclib, ribociclib y/o PF-07220060, según corresponda para la combinación.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis que requieran intervención, o enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis en curso. Se pueden considerar los participantes con antecedentes de neumonitis de grado 1 resuelta, excepto en los grupos de combinación triple.
• Los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QTc medio corregido en reposo >460 mseg.
• Para el grupo de combinación triple con ribociclib: QTc medio ≥450 mseg (este es el valor que confirmamos que se muestra en la versión redactada del protocolo).

• Metástasis en el sistema nervioso central o tumor primario en el sistema nervioso central que se asocie con síntomas neurológicos progresivos.