Atezolizumab en pacientes con cáncer colorrectal en estadio II de alto riesgo y estadio III con MSI-H/dMMR que no son candidatos para recibir oxaliplatino.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, que incluya la participación en investigación traslacional y cualquier autorización requerida a nivel local (Directiva de la UE sobre protección de datos en la UE), obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.

2. Paciente de sexo masculino o femenino, mayor o igual a 18 años.

3. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente.

4. Para el estudio principal: enfermedad en estadio patológico III. Para el subestudio perioperatorio: enfermedad en estadio clínico III.

5. Para el estudio principal: tumor primario reseado con márgenes R0. Para el subestudio perioperatorio: tumor primario resecable; se espera una resección con márgenes R0 (los pacientes con resección R1 pueden permanecer en el estudio).

6. El tumor es MSI-alto (MSI-H) o deficiente en MMR (dMMR). Para el estudio principal: evaluado a partir de una biopsia o de tejido tumoral resecado. Para el subestudio perioperatorio: evaluado a partir de una biopsia.

7. Estado ECOG de 0 a 2.

8. Paciente inelegible para quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino o rechazo del paciente a la quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino. Los criterios de inelegibilidad para oxaliplatino son:

• Edad ≥ 70 años
• Neuropatía sensorial periférica > grado 1
• Prolongación del intervalo QT o administración concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT
• Insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular < 60 ml por minuto)
• Diabetes mellitus subóptimamente controlada (HbA1C > 6,5%) con riesgo de agravamiento tras la premedicación con corticosteroides para la quimioterapia basada en oxaliplatino.

9. Hemograma, enzimas hepáticas y función renal adecuados; se puede realizar una nueva prueba en caso de que los resultados iniciales estén cerca del límite.

• Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,5 x 106/mL
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (> 100.000 por mm3)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se permite una transfusión de sangre > 2 semanas antes de la prueba)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional y una tasa de filtración glomerular calculada ≥ 30 ml por minuto

10. Los pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica deben tener un INR < 1,5 LSN y un TPT < 1,5 LSN dentro de los 7 días previos al registro. Se permite el uso de anticoagulantes a dosis completas siempre que el INR o el TPT estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución) y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos tres semanas en el momento del registro.

11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluyendo la administración del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

12. Para las pacientes en edad fértil y los pacientes varones con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (es decir, aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallo [<1% por año] cuando se utilizan de forma constante y correcta) y para continuar su uso hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al registro, incluyendo, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia, enfermedad pulmonar activa conocida con hipoxia o neumonía grave o cualquier infección activa (bacteriana, viral o fúngica) que requiera terapia sistémica dentro de las 4 semanas previas al registro. Los pacientes que reciban antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

Los pacientes con un resultado positivo en la prueba de SARS-CoV2 deben ser tratados de acuerdo con las pautas locales de la institución.

2. Para el estudio principal: metástasis a distancia o enfermedad residual. Para el subestudio perioperatorio: metástasis a distancia o enfermedad residual macroscópica (estado de resección R2).

3. Radioterapia o radioterapia combinada neoadyuvante (se permite la inclusión de pacientes con cáncer de recto sin radioterapia o radioterapia combinada previa); radioterapia o radioterapia combinada neoadyuvante previa para el cáncer de recto se permite si han pasado > 5 años y se trata de un cáncer colorrectal secundario.

4. Quimioterapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal; se permite si han pasado > 5 años y se trata de un cáncer colorrectal secundario.

5. Tratamiento previo con atezolizumab o cualquier otro inhibidor de punto de control (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4).

6. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluyendo, entre otras, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento, o previsión de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: los pacientes que hayan recibido medicación inmunosupresora sistémica aguda y de baja dosis o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles. Se permiten los corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma bronquial, los mineralocorticoides suplementarios o los corticosteroides de baja dosis para la insuficiencia suprarrenal.

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) 6 meses antes de la inclusión.

8. Antecedentes de reacciones anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.

9. Hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

10. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado. Si alguna de estas enfermedades pulmonares se sospecha en base al historial del paciente o a la evaluación integrada de los registros clínicos y radiológicos, se debe realizar una espirometría adicional.

11. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en el cribado. Los pacientes con una infección previa o resuelta por el VHB, definida como tener una prueba negativa para el HBsAg y una prueba positiva para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) en el cribado, seguida de una prueba negativa para el ADN del VHB, son elegibles para el estudio. La prueba de ADN del VHB se realizará solo en los pacientes que tengan una prueba positiva para el HBcAb. Los pacientes también son elegibles si el ADN del VHB < 500 UI/mL obtenido dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, Y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; por ejemplo, entecavir) durante un mínimo de 14 días antes de la inclusión en el estudio y disposición a continuar el tratamiento durante la duración del estudio.

12. Terapia antiviral contra el VHC durante el ensayo (pero se permite antes del ensayo).

13. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Como excepción, se pueden incluir los pacientes con VIH conocido si tienen:

• Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (TARGA).
• No requieren antibióticos o antifúngicos concomitantes para la prevención de infecciones oportunistas.
• Un recuento de células CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral de VIH indetectable en pruebas estándar basadas en PCR.

14. a) Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. b) Tratamiento con cualquier vacuna durante el cribado y el primer ciclo de tratamiento.

15. Tuberculosis activa (según lo determinado por la evaluación clínica, incluyendo la historia clínica, el examen físico, los hallazgos radiográficos en la tomografía computarizada/resonancia magnética de base del tórax/abdomen/pelvis; si se sospecha de tuberculosis activa, se deben realizar pruebas de tuberculosis según el estándar de atención local).

16. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o en el historial, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple. Se aplican las siguientes excepciones:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que están tomando hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (es decir, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:
• El sarpullido debe cubrir < 10% de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada en la línea de base y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No se produce ninguna exacerbación aguda de la enfermedad subyacente que requiera radiación con psoralenos más luz ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides orales de alta potencia en los últimos 12 meses.

17. Malignidad previa (< 3 años) o concurrente que progrese o requiera tratamiento activo.

Las excepciones son: cáncer de células basales de la piel, cáncer preinvasivo del cuello uterino, carcinoma de próstata T1a o T1b, o tumor superficial de la vejiga urinaria [Ta, Tis y T1].

18. Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio.

19. Antecedentes de reacción alérgica a cualquier producto de micobacterias.

20. Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos previo que requiera terapia inmunosupresora u otra terapia inmunosupresora importante.

21. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.

22. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.

23. Hemorragia gastrointestinal grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, a menos que la causa de la hemorragia sea el tumor resecado.

24. Procedimientos quirúrgicos mayores distintos de la resección del tumor primario, excepto la biopsia abierta, ni traumatismo significativo dentro de los 28 días previos al registro, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio, excepto la cirugía para la colocación de un catéter venoso central para la administración de quimioterapia.

25. Medicamentos que se sabe que interfieren con alguno de los agentes utilizados en el ensayo.

26. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o amamantando; pacientes de sexo masculino o femenino en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz como se indica en el protocolo (tasa de fallo inferior al 1% por año, consulte la sección 7.1.3 del protocolo). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa.

27. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o afecte a la seguridad del paciente o a los resultados del estudio.

28. Participación en otro estudio clínico con un fármaco de investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento o 7 vidas medias del fármaco del ensayo utilizado anteriormente, lo que sea más largo.

29. Paciente que ha estado encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades (AMG § 40, Abs. 1 No. 4).

30. Personas afectadas que puedan depender del patrocinador o del investigador.