Estudio de SGN1 administrado mediante inyección intratumoral en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Para ser incluidos en el estudio, se permitirá que los pacientes con valores de laboratorio fuera de los rangos especificados se sometan a nuevas pruebas. Los pacientes que cumplan los siguientes criterios en la visita de selección serán elegibles para participar en el estudio:

1. Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y 75 años) en el momento del consentimiento informado.

2. Parte 1: Pacientes con tumores sólidos avanzados (irresecables o metastásicos), incluidos, entre otros, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de pulmón no microcítico (adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas), el linfoma de Hodgkin o el linfoma no Hodgkin, el sarcoma, el carcinoma cervical, el melanoma, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el pseudomixoma peritoneal y el carcinoma hepatocelular, caracterizados por el fracaso del tratamiento estándar (progresión de la enfermedad o intolerancia, como quimioterapia, terapia dirigida y otras inmunoterapias) o pacientes que no tienen tratamiento estándar o pacientes que son intolerantes al tratamiento estándar. Nota: Para todas las especies de tumores incluidas, el tratamiento estándar se referirá a las guías actuales de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO) y la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN).

El fracaso del tratamiento estándar se refiere a los pacientes que presentan progresión de la enfermedad después del tratamiento estándar actual recomendado por las guías de la CSCO/NCCN, o recurrencia/metástasis después del tratamiento estándar.

El tratamiento no estándar se refiere a los pacientes que han recibido el tratamiento recomendado por las guías y actualmente no tienen otras opciones de tratamiento eficaces.

3. Parte 2: el estudio de expansión específico del tipo de tumor puede incluir a los siguientes pacientes: pacientes con HNSCC avanzado, sarcoma, HCC, cáncer cervical, melanoma u otro tipo de tumor con una posible señal de eficacia observada en la Parte 1, que hayan fracasado con la terapia estándar o que sean intolerantes al tratamiento estándar.

4. Los pacientes deben tener la lesión principal adecuada para la inyección local de SGN1. Los tumores deben ser tumores sólidos in situ o metastásicos que sean subcutáneos, palpables o que puedan ser inyectados directamente utilizando métodos que incluyan, entre otros, la guía por ultrasonido Doppler en color, que es el método preferido. Si el(los) investigador(es) lo considera(n) necesario, la inyección intratumoral también se puede realizar bajo guía de TC por un radiólogo intervencionista o un especialista con la cualificación y la formación adecuadas, siempre que estos tumores no invadan las paredes de los vasos sanguíneos u órganos huecos, lo que se confirmará mediante estudios de imagen previos y la evaluación del investigador (sin riesgo de sangrado importante o perforación de órganos huecos).

5. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

7. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier reacción tóxica a medicamentos anteriores (≤Grado 1 según NCI-CTCAE v 5.0, excepto:

1. Pérdida de cabello;

2. Pigmentación;

3. La toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia y que no puede ser resuelta según el criterio del investigador;

4. Neurotoxicidad inducida por platino de grado 2 o inferior;

5. Hemoglobina de 90 a 100 g/L (incluido el valor límite) o estado estable evaluado por el investigador.

6. Los pacientes con disfunción adrenal y tiroidea que mantengan un estado estable después del tratamiento farmacológico, según el criterio del investigador, pueden incluirse en este estudio; los pacientes con reacciones tóxicas de un solo indicador de grado 2 o superior que no tengan importancia clínica o medidas de tratamiento clínico, que serán determinadas por el investigador si no afectan al estudio, también pueden incluirse.

8. Al menos una lesión inyectable medible, según se determine por RECIST 1.1 (para tumores sólidos).

9. Las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes requisitos y no deben haber recibido ningún factor de crecimiento de células sanguíneas 14 días antes de la prueba ni haber recibido transfusiones de sangre en los 14 días previos al cribado (se permitirá que los pacientes con valores de laboratorio fuera de los rangos especificados se sometan a nuevas pruebas durante el período de cribado para cumplir los criterios),

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 75 × 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L;

2. Albúmina sérica ≥ 30 g/L; bilirrubina ≤ 1,5 × LSN, ALT y AST ≤ 2,5 × LSN;

3. En pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN;

4. Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula estándar de Cockcroft-Gault) o Cr ≤ 1,5 × LSN: proteína en orina ≤ 2+ o proteína en orina cuantitativa < 1,0 g/L;

5. Relación internacional estandarizada de la función de coagulación (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN (si el paciente está tomando medicación anticoagulante concomitante, el investigador determinará si la función de coagulación es adecuada).

10. Si es mujer, debe ser postmenopáusica durante al menos 1 año con niveles documentados de hormona foliculoestimulante (FSH) > 30 UI/L, o estar quirúrgicamente esterilizada durante al menos 3 meses, o, si es una mujer en edad fértil, debe confirmarse que no está embarazada mediante pruebas de embarazo en sangre y orina, y que no está amamantando.

11. Las pacientes en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos aceptables desde el consentimiento hasta al menos 6 meses después de la última dosis de inyección intratumoral del fármaco.

12. Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces desde el inicio del tratamiento hasta al menos 6 meses después de la última dosis de inyección intratumoral del fármaco.

13. Los pacientes deben ser capaces de realizar un seguimiento después del tratamiento.

14. Los pacientes deben comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión

Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio por cualquiera de los siguientes criterios:

1. Tratamiento previo con bacterias oncolíticas, terapia viral o terapia antibacteriana antitumoral.

2. Pacientes con tumores extremadamente grandes (el diámetro más largo de un solo tumor no debe superar los 8 cm en principio); los pacientes con múltiples lesiones no pueden recibir inyección intratumoral, se refiere principalmente a los pacientes con metástasis extensas que no son adecuados para el tratamiento local.

3. Pacientes alérgicos o intolerantes a los antibióticos sensibles a la salmonela, que padecen enfermedades infecciosas y están utilizando actualmente antibióticos.

4. Presentar tumores evaluables en órganos huecos (estómago, esófago, intestino, tracto urinario, etc.).

5. Pacientes que se sabe que son alérgicos al fármaco de investigación o a cualquiera de sus excipientes; o a los medicamentos de rescate; o que han tenido una reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales.

6. Pacientes que hayan recibido los siguientes tratamientos o fármacos antes del primer tratamiento con el fármaco de investigación:

1. Cirugía mayor realizada en los 28 días previos al primer tratamiento con el fármaco de investigación (se permite la biopsia con fines diagnósticos);

2. Se han administrado fármacos inmunosupresores en los 14 días previos al primer tratamiento con el fármaco de investigación (prednisona > 10 mg/día, o dosis equivalentes de corticosteroides), excluyendo los aerosoles nasales de corticosteroides y los corticosteroides inhalados o las dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (es decir, prednisona no superior a 10 mg/día o dosis fisiológicas equivalentes de otros corticosteroides);

3. Inoculación de vacunas de virus atenuados: en los 28 días previos a la primera administración del fármaco del estudio, o durante el período del estudio o 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio; excepto la administración de vacunas inactivadas y vacunas de ARN (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la gripe y vacunas de ARNm contra el COVID-19);

4. Cualquier terapia antitumoral (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia, la terapia endocrina, la terapia dirigida, la terapia biológica o la embolización tumoral) en los 28 días previos a la primera administración del fármaco de investigación (si se trata de quimioterapia con nitrosourea o mitomicina, el intervalo entre el final de la quimioterapia y la primera dosis del tratamiento del estudio debe ser de no menos de 6 semanas).

7. Pacientes con metástasis activas en el SNC conocidas o sintomáticas, que se manifiesten por síntomas clínicos, edema cerebral, compresión de la médula espinal, meningitis cancerosa, enfermedad leptomeningea y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal pueden incluirse en el estudio si han recibido un tratamiento adecuado y han mostrado manifestaciones clínicas estables después de la interrupción de los anticonvulsivos y los esteroides durante 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco de investigación.

8. Presentar diverticulitis que pueda provocar la multiplicación de bacterias anaeróbicas o afecciones en el momento del cribado que puedan favorecer el crecimiento involuntario de bacterias anaeróbicas en lesiones no objetivo.

9. Pacientes sintomáticos en fase avanzada cuyos tumores se hayan extendido a los órganos internos y que corran el riesgo de sufrir complicaciones que pongan en peligro la vida a corto plazo (incluidos los pacientes con grandes cantidades de derrame incontrolables (cavidad torácica, cavidad pericárdica o cavidad abdominal);

10. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune con recurrencia predecible (incluidas, entre otras: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [solo se pueden incluir los pacientes cuya afección pueda controlarse mediante terapia de sustitución hormonal]; se pueden incluir los pacientes con enfermedades cutáneas que no requieran tratamiento sistémico, como vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes mellitus tipo I o aquellos con asma infantil que se haya aliviado por completo y que no requieran intervenciones en la edad adulta; no se pueden incluir los pacientes con asma que necesiten broncodilatadores para la intervención médica);

11. Pacientes con otros tumores malignos activos en los 2 años previos a la inclusión en el estudio. Los pacientes con antecedentes de carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial o no invasivo o carcinoma in situ de células basales o de células escamosas que hayan sido tratados previamente con intención curativa pueden incluirse a criterio del investigador.

12. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, hepatitis activa no tratada (hepatitis B, definida como: prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HbsAg] positiva, ADN-VHB ≥ 500 UI/ml y función hepática anormal; hepatitis C, definida como: prueba de anticuerpo contra el virus de la hepatitis C [HCV-Ab] positiva, ARN-VHC superior al límite inferior de detección del método de análisis y función hepática anormal) o coinfección por hepatitis B y hepatitis C.

13. Síntomas o enfermedades cardíacas existentes que no estén bien controladas, como: 1. Insuficiencia cardíaca de grado 2 o superior según la clasificación de la NYHA;

2. Angina inestable;

3. Infarto de miocardio ocurrido en el último año;

4. Pacientes con arritmias supraventriculares o ventriculares que tengan relevancia clínica y requieran tratamiento o intervención;

5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica) ≥160 mmHg y (presión arterial diastólica) ≥100 mmHg después del tratamiento farmacológico;

6. Pacientes con enfermedad valvular o prolapso de la válvula mitral, enfermedad de la válvula aórtica u otra causa de flujo sanguíneo cardíaco turbulento.

14. Pacientes con infección activa o no controlada o fiebre > 38,5 °C de causa desconocida o antes de la primera administración del fármaco del estudio;

15. Infección por salmonella documentada en los últimos 6 meses.

16. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

17. Pacientes que participan en otros estudios clínicos o que han participado en otros estudios clínicos en las 4 semanas o en los 5 periodos de semidesintegración más largos del fármaco del estudio, lo que sea más prolongado, antes de la inclusión y de la administración del fármaco experimental.

18. Antecedentes conocidos de abuso de fármacos psicotrópicos o de drogas recreativas;

19. A juicio del investigador, existen otros factores que pueden llevar a la interrupción: por ejemplo, insuficiencia de la corteza suprarrenal, insuficiencia pituitaria después del tratamiento y otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que deben tratarse al mismo tiempo, existen anomalías graves en los análisis de laboratorio, factores familiares o sociales que pueden afectar la seguridad de los pacientes o los datos y la recolección de muestras.

20. Pacientes con implantes, como marcapasos, válvulas cardíacas protésicas o stents vasculares, que requieren terapia anticoagulante a largo plazo;

21. A juicio del investigador, pacientes que no son adecuados por otras razones;

22. Una radiografía abdominal en posición de pie o una tomografía computarizada abdominal indican la posibilidad de obstrucción intestinal en los 6 meses posteriores al cribado, o el investigador considera que existe riesgo de obstrucción intestinal.