Pixatimod (PG545) más nivolumab en melanoma metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que han progresado o son refractarios a los inhibidores de PD-1, y en combinación con nivolumab y ciclofosfamida a baja dosis en cáncer colorrectal metastásico (CCM) con MSS.

Criterios de inclusión:

Criterios generales de inclusión:

• Se incluirán en este estudio participantes masculinos/femeninos de al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado, con melanoma cutáneo avanzado/metastásico, CPNM o CRCm MSS, que cumplan los siguientes criterios.
• Participantes masculinos:

• Un participante masculino debe aceptar utilizar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Participantes femeninas:

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• No es una mujer con potencial de fertilidad (MCFP); O
• Es una MCFP que acepta seguir las pautas anticonceptivas durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Cohorte 1 (CRCm MSS)

• MSS se define como 0-1 cambios alélicos entre 3-5 loci de microsatélites tumorales utilizando un ensayo basado en PCR o inmunohistoquímica.
• Debe haber recibido previamente terapia con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.
• No se permite el tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1/anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Se permite el tratamiento previo con terapia con inhibidores de BRAF/MEK (si BRAF está mutado) y/o anticuerpo dirigido a EGFR (si KRAS es WT).
• No más de 2 líneas de terapia previas para la enfermedad metastásica.
• La terapia adyuvante se considerará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores; pero si no, no se contabilizará como línea de terapia previa.
• Umbral de PIV (inflamación paninmunitaria) de 1200 obtenido en las pruebas realizadas durante la fase de selección.

Cohorte 2 (Melanoma PD-1 R/R)

• Enfermedad refractaria a PD-1, definida como progresión con el tratamiento con un inhibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define cumpliendo todos los siguientes criterios:

• Recepción de al menos 2 dosis de un inhibidor anti-PD-(L)1 aprobado o en investigación.
• Demostración de PD después del inhibidor anti-PD-(L)1, según se define por RECIST v1.1. La evidencia inicial de PD debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera PD documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida (según se define en el subapartado a continuación).
• Enfermedad progresiva que se ha documentado dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del inhibidor anti-PD-(L)1.
• La enfermedad progresiva se determina según iRECIST.
• Esta determinación la realiza el investigador. Una vez confirmada la PD, la fecha inicial de la documentación de la PD se considerará la fecha de la progresión de la enfermedad.
• Se permitirá la inclusión de sujetos que hayan progresado en/dentro de los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con un inhibidor anti-PD-(L)1; la terapia adyuvante se considerará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores.
• Se permite, pero no es obligatorio, el tratamiento previo con un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Se permite, pero no es obligatorio, el tratamiento previo con terapia con inhibidores de BRAF/MEK (si BRAF está mutado).
• No más de 5 líneas de terapia previas.

Cohorte 3 (CPNM PD-1 R/R)

• Enfermedad refractaria a PD-1, definida como progresión con el tratamiento con un inhibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define cumpliendo todos los siguientes criterios:

• Ha recibido al menos 2 dosis de un inhibidor anti-PD-(L)1 aprobado o en investigación.
• Ha demostrado PD después del inhibidor anti-PD-(L)1, según se define por RECIST v1.1. La evidencia inicial de PD debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera PD documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida (según se define en el subapartado a continuación).
• La enfermedad progresiva se ha documentado dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del inhibidor anti-PD-(L)1.
• La enfermedad progresiva se determina según iRECIST.
• Esta determinación la realiza el investigador. Una vez confirmada la PD, la fecha inicial de la documentación de la PD se considerará la fecha de la progresión de la enfermedad.
• Se permitirá la inclusión de sujetos que hayan progresado en/dentro de los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con un inhibidor anti-PD-(L)1; la terapia adyuvante se considerará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores.
• Se permite, pero no es obligatorio, el tratamiento previo con un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• El tratamiento previo con terapia con inhibidores de BRAF/MEK (si BRAF está mutado) debe haber recibido y progresado o tener una intolerancia demostrable a la terapia dirigida aprobada.
• Los pacientes con CPNM con un controlador oncogénico conocido (incluidos, entre otros, alteraciones de EGFR, ALK, ROS y MET) deben haber recibido y progresado después de la terapia específica del controlador.
• No más de 5 líneas de terapia previas.

Otros criterios:

• El participante (o el representante legal, si corresponde) proporciona el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Debe tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
• Debe haber proporcionado una biopsia de núcleo o excisional de una lesión tumoral no irradiada previamente para realizar una biopsia tumoral (núcleo, punción, incisional o excisional).

• La biopsia debe cumplir los criterios mínimos de muestreo.
• Debe tener un buen estado funcional según la Escala de Desempeño Oncológica de la Cooperativa Este (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la fecha de inclusión.
• Función orgánica adecuada. Las pruebas de detección obtenidas dentro de las 4 semanas posteriores al día 1 del ciclo 1.
• Proteinuria que supere 1 gramo en un período de 24 horas.
• Un umbral de inflamación paninmunitaria (PIV) de 1200 (obtenido en las pruebas realizadas durante la fase de selección).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos o estar quirúrgicamente esterilizadas o abstenerse de la actividad sexual heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido quirúrgicamente esterilizadas o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año.
• Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.

Criterios de exclusión:

• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o utiliza un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Antecedentes de alergia y/o hipersensibilidad y/o otra reacción adversa clínicamente significativa a la heparina u otros agentes anticoagulantes, o a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Uso de heparina (incluida la heparina de bajo peso molecular y/o fondaparinux) dentro de las 2 semanas previas a la inclusión.

• Los pacientes que estén recibiendo actualmente heparina de bajo peso molecular (o fondaparinux u otro producto de heparina) para la anticoagulación terapéutica pueden ser incluidos si han dado negativo en la prueba de anticuerpos antiheparina en la fase de selección.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, inmunosupresión y/o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

• Nota: Los sujetos con neuropatía ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.
• Nota: Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Nota: Los sujetos con trastornos autoinmunes de Grado 4 mientras reciben inmunoterapia previa serán excluidos. Los sujetos que desarrollaron trastornos autoinmunes de Grado ≤ 3 pueden incluirse si el trastorno se ha resuelto a Grado ≤ 1 y el sujeto no ha tomado esteroides sistémicos a dosis > 10 mg/día durante al menos 2 semanas.
• Metástasis activas (es decir, sintomáticas o en crecimiento) en el sistema nervioso central (SNC).

• Nota: Los sujetos con metástasis en el SNC tratadas y estables pueden ser incluidos. La estabilidad de la enfermedad en el SNC tratada previamente debe evaluarse mediante un estudio de imagen con contraste obtenido no antes de 14 días después de la fecha de la radioterapia y/o cirugía para la enfermedad del SNC.
• Nota: Los sujetos con carcinomatosis leptomeningea están excluidos.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que se ha sometido (o se planea someter) a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene una enfermedad sistémica que requiere dosis farmacológicas sistémicas de corticosteroides superiores a 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

• Nota: Los sujetos que están recibiendo actualmente esteroides a una dosis de ≤ 10 mg diarios no necesitan suspender los esteroides antes de la inclusión.
• Nota: Los sujetos que requieren esteroides tópicos, oftálmicos o inhalados no están excluidos del estudio.
• Nota: Los sujetos con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no están excluidos del estudio.
• Nota: Los sujetos que requieren inmunosupresión activa (mayor que la dosis de esteroides mencionada anteriormente) por cualquier motivo están excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea de interés para el sujeto.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 26 semanas después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).

• Nota: Se permite la inclusión de sujetos con VIH que esté bien controlado (carga viral indetectable y recuento de células CD4 > 200 células/mm3) con terapia antirretroviral.
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]). o Nota: Se pueden incluir sujetos con hepatitis B y/o C tratada, siempre y cuando no presenten evidencia de infección activa.
• Presenta antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, incluyendo, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg) a pesar del tratamiento antihipertensivo adecuado (los pacientes con hipertensión estable y controlada son elegibles), angina inestable o infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la evaluación inicial), arritmia cardíaca no controlada o valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiera tratamiento.
• Administración de vacunas de virus vivos en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Otra enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos y/o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.