Crioablación combinada con sintilimab más regorafenib en metástasis hepáticas de cáncer colorrectal previamente tratadas.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido.
• Edad ≥ 18 años al inicio del estudio.
• Los participantes deben tener metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.
• Los participantes deben haber fallado al menos dos regímenes de quimioterapia sistémica previos (que contengan fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán) en el contexto de metástasis hepáticas.
• Los participantes que hubieran recibido previamente terapia antiangiogénica o terapia con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) eran elegibles.
• Al menos un sitio de enfermedad medible, según se define por los criterios RECIST, con tomografía computarizada helicoidal o resonancia magnética.
• Estado funcional (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥ 75 x 103/L; bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal; aspartato aminotransferasa (SGOT), alanina aminotransferasa (SGPT) ≤ 5 veces el límite superior normal (LSN); razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,25; albúmina ≥ 31 g/dL; creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días previos al inicio del ensayo.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento, la adherencia a las medidas anticonceptivas, las visitas y los exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad cardíaca, incluida una hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Eventos trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
• Tratamiento previo con crioablación.
• Tratamiento previo con regorafenib.
• Ablación por radiofrecuencia y resección administradas con menos de 4 semanas de antelación al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia administrada con menos de 4 semanas de antelación al inicio del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio O sujetos que no se han recuperado de los efectos de una cirugía mayor.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto el cáncer de piel basal tratado adecuadamente o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 vidas medias del medicamento del ensayo utilizado anteriormente, lo que sea más largo.
• Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluyendo, entre otros:

1. antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial

2. coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, doble infección)

3. pancreatitis aguda o crónica conocida

4. tuberculosis activa

5. cualquier otra infección activa (viral, fúngica o bacteriana) que requiera terapia sistémica

6. antecedentes de trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos

7. diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia con esteroides sistémicos crónicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento con nivolumab en monoterapia.

8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de una enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: Los sujetos con vitíligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia resuelta en la infancia son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no se excluirán del estudio. Los sujetos con tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento no se excluyen del estudio.

9. Vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de tratamiento con sintilimab o durante el tratamiento del estudio.

10. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis del sistema nervioso central (SNC). Las excepciones son: sujetos que han completado la terapia local y que cumplen ambos de los siguientes criterios: I. están asintomáticos y II. no requieren esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento con sintilimab. El cribado con imágenes del SNC (TC o RM) solo es necesario si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de SNC.

• Medicamento que se sabe que interfiere con alguno de los agentes utilizados en el ensayo.
• Cualquier otro tratamiento oncológico eficaz, excepto el tratamiento especificado en el protocolo al inicio del estudio.
• El paciente ha recibido cualquier otro producto de investigación dentro de los 28 días posteriores a la inclusión en el estudio.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligando de muerte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)) o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluido el ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación o a las vías de control de los linfocitos T).
• Pacientes mujeres embarazadas, en período de lactancia o pacientes hombres/mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz (tasa de fallo inferior al 1% anual). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesarios intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG en suero) en el momento del cribado.
• Paciente con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para proporcionar un consentimiento informado fiable.