Leflunomida en pacientes con tumores sólidos avanzados con alteraciones en el gen PTEN y cáncer de mama HER2 negativo.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• A) Tumor sólido avanzado o metastásico con falta de expresión de PTEN, según lo determinado por inmunohistoquímica. La falta de expresión de PTEN se define como la ausencia de tinción en el tumor (<5%), con una fuerte tinción positiva del endometrio o las células estromales normales adyacentes, utilizando el anticuerpo monoclonal DAKO 6H2.1.9 O
• B) Tumor sólido avanzado o metastásico con una mutación somática perjudicial en PTEN, según lo determinado por pruebas de tejido o ctADN en un laboratorio con certificación CLIA y clasificada como perjudicial en las bases de datos ClinVar o COSMIC O
• C) Cáncer de mama avanzado o metastásico HER2 negativo. Los pacientes deben haber recibido ≤ 3 ciclos previos de quimioterapia citotóxica para la enfermedad metastásica (la inmunoterapia no se considera un ciclo de tratamiento), y hasta 2 ciclos previos de regímenes de conjugados anticuerpo-fármaco (por ejemplo, sacituzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan). Los pacientes con cáncer de mama ER-positivo (ER>10%) son elegibles si han presentado progresión de la enfermedad después de al menos 1 inhibidor de CKD4/6 previo. Los pacientes deben haber recibido alpelisib o capivasertib si son elegibles para cualquiera de las dos terapias o deben ser intolerantes a ellas o haberse negado a recibirlas.

°Los pacientes con cáncer de mama con alteración conocida de PTEN pueden participar independientemente de los ciclos de tratamiento previos si cumplen los criterios A o B.

• Se requiere enfermedad medible solo para la expansión de dosis en pacientes con cáncer que no sea de próstata.
• Los pacientes con cáncer de próstata sin enfermedad medible deben tener enfermedad evaluable, según lo evaluado por el PSA sérico.
• Los pacientes deben haber presentado progresión, ser refractarios o intolerantes a la terapia estándar para su cáncer, si existe dicha terapia estándar.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento, al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC, no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeningea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere una terapia dirigida al SNC inmediata y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de tratamiento.
• Período de eliminación de 2 semanas o el equivalente a cinco vidas medias del tratamiento (lo que sea más corto) desde la terapia sistémica, la cirugía o la radioterapia. Los pacientes con cáncer de próstata que reciben agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina pueden continuar su uso durante el estudio.
• Estado funcional ECOG de 0-2.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable son elegibles para este ensayo.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (o bilirrubina directa, si el paciente tiene enfermedad de Gilbert)
• AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x LSN
• TFG (Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min/1,73 m2
• Prueba de embarazo sérica o en orina negativa dentro de los 3 días previos al día 1 del ciclo 1 (C1D1) de la terapia con leflunomida.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 90 días después de la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato y se suspenderá inmediatamente la terapia del estudio.
• Además, todas las mujeres en edad fértil deben iniciar un protocolo de eliminación acelerada al suspender el fármaco por cualquier motivo, a menos que acepten continuar utilizando métodos anticonceptivos adecuados hasta 2 años después de la suspensión del fármaco del estudio.
• Los pacientes que no sigan el protocolo de eliminación acelerada deberán continuar utilizando métodos anticonceptivos durante dos años.
• Los métodos de control de la natalidad recomendados son: el uso constante de un anticonceptivo hormonal aprobado, como un dispositivo intrauterino (DIU), píldoras anticonceptivas, métodos de doble barrera (diafragma con gel espermicida o preservativos con espuma anticonceptiva), abstinencia sexual (sin relaciones sexuales) o esterilización.

Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, si se ha sometido a una ligadura de trompas o si elige permanecer célibe) que cumple los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o
• No ha tenido la menopausia de forma natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en algún momento de los 12 meses anteriores).
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes con tumores primarios del SNC no son elegibles.
• Los pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio o aquellos que no se han recuperado de eventos adversos de grado ≥ 2 debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas. Se permiten eventos adversos como alopecia, hipotiroidismo y neuropatía. Otros eventos adversos pueden ser permitidos con el permiso del investigador principal.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo otros agentes de investigación.
• Antecedentes conocidos de hepatitis B o C aguda o crónica, debido al conocido potencial hepatotóxico de la leflunomida.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la leflunomida o la teriflunomida.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes.