Estudio de cabozantinib y nivolumab en cáncer colorrectal metastásico refractario y con estabilidad de microsatélites (MSS)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe tener un diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma colorrectal metastásico o irresecable.

• El paciente no debe haber tolerado, es refractario o ha presentado progresión (o recaída) tras el tratamiento con un fluoropirimidínico, irinotecán, oxaliplatino y bevacizumab.
• Se requiere tratamiento previo con un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico en pacientes con tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje.
• Los pacientes deben ser microsatélites estables (MSS), microsatélites bajos (MSI-L) o tener reparación del desajuste de bases (pMMR).
• No se requiere tratamiento previo con TAS-102 (Lonsurf).
• Los pacientes deben tener un estado conocido de RAS y BRAF según el estándar local.

2. Enfermedad medible según RECIST v.1.1, según lo determine el investigador.

3. El sujeto debe haber realizado una evaluación de todos los sitios de enfermedad conocidos, por ejemplo, mediante una tomografía computarizada (TC) y/o una resonancia magnética (RM) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de cabozantinib.

4. El sujeto debe tener ≥ 18 años el día del consentimiento.

5. El sujeto debe tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que la(s) reacción(es) adversa(s) no sean clínicamente significativas y/o estén estables con terapia de soporte.

7. Disponibilidad de tejido de archivo adecuado del sitio primario o metastásico para el análisis de biomarcadores (20 portaobjetos FFPE sin tinción y/o bloque tumoral con un mínimo de 15 portaobjetos necesarios para la elegibilidad). El tejido del sitio primario es preferible para el análisis, pero si no está disponible, se puede utilizar tejido de un sitio metastásico.

8. Los sujetos incluidos en la Parte 2 de este estudio deben tener un sitio de enfermedad que sea susceptible de biopsia y ser candidatos a una biopsia tumoral antes de la primera dosis del fármaco del estudio para ser considerados para este estudio.

1. Se requerirá que 20 sujetos incluidos en la Parte 2 del estudio se sometan a biopsias tumorales obligatorias pre y durante el tratamiento.

2. No se requerirá que 12 sujetos incluidos en la Parte 2 del estudio se sometan a una biopsia tumoral obligatoria y, por lo tanto, no se requerirá que tengan una enfermedad susceptible de biopsia.

9. El sujeto debe tener función orgánica y de médula ósea y valores de laboratorio como se indica a continuación, dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:

1. El recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin soporte con factores estimulantes de colonias.

2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2,5 x 109/L.

3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L sin transfusión.

4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Para los sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, la bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL.

6. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL.

7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

i. Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72); ii. Femenino: Multiplicar el resultado anterior por 0,85; h. ALT y AST ≤ 3,0 x LSN en pacientes sin metástasis hepáticas; ALT y AST ≤ 5,0 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; i. Lipasa < 2,0 x el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteína en orina de 24 horas ≤ 1 g; k. Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos ≥ LLI.

10. El sujeto debe ser capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.

11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) de anticoncepción durante la duración del tratamiento con el estudio con nivolumab y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco de investigación se someta a aproximadamente cinco vidas medias).

12. Los hombres que sean sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) de anticoncepción durante la duración del tratamiento con el estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días (duración de la renovación del esperma) más el tiempo necesario para que el fármaco de investigación se someta a aproximadamente cinco vidas medias).

Criterios de exclusión:

1. Cáncer colorrectal conocido con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación del desajuste de bases deficiente (dMMR).

2. El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica de investigación) o agentes biológicos (por ejemplo, citocinas o anticuerpos) en los últimos 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C en los últimos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

3. Tratamiento previo con cabozantinib u otros inhibidores de quinasas de molécula pequeña.

4. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación o a las vías de control de las células T.

5. Radioterapia para metástasis óseas en los últimos 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa en los últimos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en los últimos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.

6. El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente de investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se hayan tratado adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides al inicio del tratamiento del estudio.

8. El sujeto tiene un tiempo de protrombina (PT)/INR o un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 veces el LSN del laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (por ejemplo, warfarina), inhibidores directos de la trombina (por ejemplo, dabigatrán). Inhibidor directo del factor Xa betrixaban o inhibidores de las plaquetas (por ejemplo, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para la cardioprotección (según las directrices locales aplicables) y heparina de bajo peso molecular (LMWH) en dosis bajas.

2. Dosis terapéuticas de LMWH o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que estén tomando una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación o del tumor.

10. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (por ejemplo, hemorragia pulmonar) en los últimos 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

11. El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitarias o enfermedad endobronquial conocida.

12. El sujeto tiene un tumor que invade o encasilla cualquier vaso sanguíneo importante.

13. El sujeto tiene evidencia de sangrado clínicamente significativo del tumor que invade el tracto gastrointestinal (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

14. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluye, entre otras, las siguientes afecciones:

a. Trastornos cardiovasculares que incluyen: i. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) en el momento del cribado; ii. Hipertensión concurrente no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg de sistólica o > 90 mm Hg de diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días de la primera dosis del tratamiento del estudio; iii. Cualquier antecedente de síndrome de QT congénito largo; iv. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

• angina de pecho inestable;
• arritmias cardíacas clínicamente significativas;
• accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
• infarto de miocardio;
• evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: los sujetos con un filtro venoso (por ejemplo, filtro de la vena cava) no son elegibles para este estudio);
• Los sujetos con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) incidental y subsegmentaria dentro de los 6 meses son elegibles si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable del anticoagulante permitido (ver criterio de exclusión n.º 8) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula, que incluyen: i. El sujeto tiene evidencia de un tumor que invade el tracto gastrointestinal, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o conducto biliar común, o obstrucción de la salida gástrica ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la aleatorización. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la aleatorización c. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio: i. Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada; ii. Hipotiroidismo no compensado o sintomático; iii. Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).

15. Cirugía mayor (por ejemplo, nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebrales) dentro de los 2 semanas previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una curación completa de la herida de la cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la cirugía previa no son elegibles.

16. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. a. Nota: Si un único ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará la media de estos tres resultados consecutivos para el QTcF con el fin de determinar la elegibilidad.

17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

18. Incapacidad para tragar comprimidos enteros;

19. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio;

20. Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal;

21. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto los cánceres de piel superficiales o los tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y que no se tratan con terapia sistémica;

22. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (se permite la participación de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, trastornos cutáneos que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo);

23. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (＞10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos y esteroides de reemplazo suprarrenal ＞10 mg diarios de prednisona o equivalente, en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite el uso de corticosteroides para la premedicación en pacientes con alergia al contraste documentada antes de la realización de pruebas de imagen;

24. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de la posible toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco;

25. Trasplante de células madre o trasplante de órganos sólidos previo;

26. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido;

27. Cualquier resultado positivo en la prueba de detección del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) que indique una infección aguda o crónica y/o la presencia de virus detectables;

28. Sujetos que hayan recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.