Terapia adaptada para el cáncer anal asociado al VIH de alto riesgo y de bajo riesgo.

Criterios de inclusión:

• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe tener un carcinoma de células escamosas (CCE) invasor del ano o del ano-recto, confirmado histológicamente en estadio (T3-T4N0M0 O T2-4N1M0), según lo documentado antes del inicio de la quimiorradioterapia (QRT), de acuerdo con la 8ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC). Los participantes con carcinoma de células escamosas del margen anal son elegibles si existe evidencia de extensión del tumor primario hacia el canal anal. Se permiten los participantes con tumores de histología no queratinizante, como histología basaloide, de células transicionales o cloacogénica.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Ser VIH positivo. Documentación de la infección por VIH-1 por medio de cualquiera de los siguientes métodos:

• Documentación del diagnóstico de VIH en la historia clínica realizada por un profesional de la salud con licencia. Si el registro contiene información de que el paciente está tomando una terapia combinada aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la infección por VIH, esto puede formar parte del registro que respalde el diagnóstico de VIH positivo.
• Detección de ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 mediante un ensayo de ARN del VIH-1 con licencia que demuestre > 1000 copias de ARN/mL.
• Cualquier ensayo de detección de anticuerpos del VIH con licencia y/o ensayo combinado de anticuerpos/antígenos del VIH, confirmado por un segundo ensayo del VIH con licencia, como una confirmación de Western blot del VIH-1 o un ensayo de diferenciación de anticuerpos rápidos de múltiples puntos del VIH.

• NOTA: El término "con licencia" se refiere a un kit que ha sido certificado o autorizado por un organismo de supervisión dentro del país participante y validado internamente (por ejemplo, Estados Unidos [EE. UU.] FDA).
• Las directrices de la OMS (Organización Mundial de la Salud) y los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) establecen que la confirmación del resultado inicial de la prueba debe utilizar una prueba diferente a la utilizada para la evaluación inicial. Una prueba rápida inicial reactiva debe ser confirmada por otro tipo de ensayo rápido o un inmunoensayo enzimático/quimioluminiscente (E/CIA) que se base en una preparación de antígeno diferente y/o un principio de prueba diferente (por ejemplo, indirecto frente a competitivo), o un Western blot o una carga viral de ARN del VIH-1 en plasma.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Edad >= 18 años.

• Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos del uso de nivolumab en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Estado funcional según la Escala de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2 (Karnofsky >= 50 %).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Esperanza de vida superior a 6 meses.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Hemoglobina > 10 g/dL (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1500/mm³ (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Plaquetas: >= 100 000/mm³ (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Bilirrubina total: < 2 x el límite superior de la normalidad (LSN) (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa pirúvica sérica [SGPT]): <= 2,5 x el LSN institucional (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Albúmina >= 3,0 g/dL (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Niveles de creatinina <= 1,5 x los límites normales institucionales; o el aclaramiento de creatinina calculado debe ser > 50 ml/min (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Las mujeres en edad fértil (MEF) deben aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción:

• Los efectos de nivolumab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las MEF deben aceptar utilizar una anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 5 meses después de la finalización de la administración de nivolumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• NOTA: Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla con los siguientes criterios: 1) ha tenido la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no ha tenido una menopausia natural (la amenorrea tras la terapia contra el cáncer no descarta la capacidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe tener un recuento de CD4 >= 100 células/µL al menos 2 semanas antes de la inclusión O >= 100 células/µL antes de recibir la QRT previa, ya que el CD4 puede ser bajo debido a los efectos de la QRT.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe estar en un régimen de terapia antirretroviral (TAR) estable durante al menos 2 semanas antes de la inclusión y no tener la intención de cambiar el régimen dentro de las 12 semanas posteriores a la inclusión.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe tener una carga viral de ARN del VIH < 200 copias/mL.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe haber recibido al menos 54 Gy de radiación al PTVp (primario) y 45 Gy al PTVn (región ganglionar electiva) para el tratamiento del cáncer anal dentro de las 9 semanas previas a la inclusión.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante debe tener <= grado 2 de diarrea.

• Los participantes con diarrea de grado 1 o grado 2 son elegibles, siempre y cuando las muestras de heces para la detección de huevos/parásitos y los estudios de criptosporidios en heces sean negativos.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Purificada de proteína derivada (PPD) negativa. Alternativamente, se puede utilizar el ensayo QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) (Cellestis Limited, Carnegie, Australia). Se considera que un individuo es positivo para la infección por M. tuberculosis si la respuesta del interferón (IFN)-gamma a los antígenos de la TB es superior al valor de corte del ensayo (después de restar la respuesta del IFN-gamma de fondo en el control negativo). El resultado debe obtenerse dentro de las 20 semanas previas a la inclusión. Se permite la participación de participantes con PPD positiva (o ensayo de QuantiFERON positivo) si se ha completado la profilaxis antes de la inclusión.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida (CTD) pueden ser elegibles para el estudio, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad:

• El representante legal del participante (LAR) debe estar dispuesto y ser capaz de firmar el consentimiento, además del candidato al estudio.
• Tanto el participante como el LAR deben estar de acuerdo en seguir los parámetros del estudio según el protocolo.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante, en opinión del investigador tratante, debe ser capaz de recibir inyecciones de contraste intravenoso:

• Todos los participantes del Estrato de Alto Riesgo deben someterse a una tomografía computarizada (TC) abdominal y pélvica con contraste oral (opcionalmente, contraste rectal) y contraste intravenoso, así como a una TC torácica con contraste, al inicio y en todos los puntos de seguimiento clínico. Los centros de imagen deben seguir sus directrices locales habituales para la determinación de la elegibilidad del paciente para la inyección de contraste intravenoso y las determinaciones adecuadas de la función renal tras el contraste.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTRATO DE BAJO RIESGO: Edad >= 18 años.

• Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos del uso de radiación de baja dosis en combinación con mitomicina-C/fluorouracilo (5-FU) o mitomicina-C/capecitabina en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe tener un carcinoma de células escamosas invasor del canal anal o del margen anal, confirmado histológicamente en estadio T1-2N0M0, con tumores que midan <= 4 cm dentro de las 6 semanas previas a la preinscripción. No se requiere enfermedad medible. Se permiten los participantes con tumores de histología no queratinizante, como histología basaloide, de células transicionales o cloacogénica. Los participantes que hayan sido sometidos a una escisión local o a un procedimiento de biopsia escisional son elegibles, siempre y cuando haya habido afectación tumoral del canal anal y/o del borde anal antes del procedimiento, si los márgenes fueron positivos y/o si el estadio es T2N0 según el tamaño del tumor antes del procedimiento. Esto significa que los participantes con carcinoma de células escamosas del margen anal T1N0M0 que se hayan sometido a una escisión quirúrgica con márgenes negativos y sin afectación del borde anal y/o del canal anal no son elegibles. Las imágenes de referencia, incluida la PET/TC con FDG y la TC abdominal y pélvica con contraste (A/P C+CT), deben enviarse para su revisión central con el fin de confirmar la ausencia de afectación ganglionar. Los resultados de la revisión central (incluidas las discrepancias entre la lectura local y la revisión central) se devolverán al centro en un plazo de 5 días hábiles a partir de la presentación, lo que permitirá que los participantes con imágenes sospechosas de afectación ganglionar (LN) determinadas por la revisión central se sometan a una aspiración con aguja fina (AAF) o a una biopsia de núcleo en su centro local para confirmar la ausencia de afectación ganglionar (N0) para la elegibilidad.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTRATO DE BAJO RIESGO: VIH positivo. Documentación de la infección por VIH-1 por medio de cualquiera de los siguientes métodos:

• Documentación del diagnóstico de VIH en la historia clínica realizada por un profesional de la salud con licencia. Si el registro contiene información de que el paciente está tomando una terapia combinada aprobada por la FDA para la infección por VIH, esto puede formar parte del registro que respalde el diagnóstico de VIH positivo.
• Detección de ARN del VIH-1 mediante un ensayo de ARN del VIH-1 con licencia que demuestre > 1000 copias de ARN/mL.
• Cualquier ensayo de detección de anticuerpos del VIH con licencia y/o ensayo combinado de anticuerpos/antígenos del VIH, confirmado por un segundo ensayo del VIH con licencia, como una confirmación de Western blot del VIH-1 o un ensayo de diferenciación de anticuerpos rápidos de múltiples puntos del VIH.

• NOTA: El término "con licencia" se refiere a un kit que ha sido certificado o autorizado por un organismo de supervisión dentro del país participante y validado internamente (por ejemplo, FDA de EE. UU.).
• Las directrices de la OMS (Organización Mundial de la Salud) y los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) establecen que la confirmación del resultado inicial de la prueba debe utilizar una prueba diferente a la utilizada para la evaluación inicial. Una prueba rápida inicial reactiva debe ser confirmada por otro tipo de ensayo rápido o un E/CIA que se base en una preparación de antígeno diferente y/o un principio de prueba diferente (por ejemplo, indirecto frente a competitivo), o un Western blot o una carga viral de ARN del VIH-1 en plasma.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTRATO DE BAJO RIESGO: El tamaño del tumor debe estar documentado mediante un examen rectal digital y una anoscopia/proctoscopia dentro de las 6 semanas previas a la preinscripción.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTRATO DE BAJO RIESGO: Esperanza de vida superior a 6 meses.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe cumplir con todos los criterios de Elegibilidad para la Evaluación del Estrato de Bajo Riesgo. Los participantes con imágenes sospechosas de afectación de los ganglios linfáticos (LN) determinadas por la revisión central deben someterse a una aspiración con aguja fina (AAF) o a una biopsia de núcleo que confirme la ausencia de afectación ganglionar (N0).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Estado funcional según la ECOG <= 2 (Karnofsky >= 50 %).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Hemoglobina > 10 g/dL (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1500/mm³ (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Plaquetas: >= 100 000/mm³ (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Bilirrubina total: < 2 x el LSN (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: AST (SGOT) / ALT (SGPT): <= 2,5 x el LSN institucional (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Albúmina >= 3,0 g/dL (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Niveles de creatinina sérica <= 1,5 x el LSN o el aclaramiento de creatinina calculado debe ser > 50 ml/min (dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción: * Las mujeres en edad fértil (MEF) y los hombres sexualmente activos deben recibir un consejo firme para que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y aceptados o se abstengan de tener relaciones sexuales durante toda su participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento.
• NOTA: MEF se define como una mujer sexualmente madura, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no ha tenido la menopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, ha tenido menstruación en algún momento de los 24 meses consecutivos anteriores.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe tener un recuento de CD4 de >= 100 células/µL al menos 2 semanas antes de la inclusión.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe estar recibiendo un régimen de terapia antirretroviral (TAR) estable durante al menos 2 semanas antes de la inclusión y recibir la atención y el tratamiento adecuados para la infección por VIH bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo del VIH.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante tiene una carga viral de ARN del VIH de < 200 copias/mL.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante ha iniciado un régimen anticoagulante alternativo en un plazo de 2 semanas antes de la inclusión si está tomando warfarina y se considera el uso de capecitabina.
• NOTA: Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular, siempre y cuando el tiempo de protrombina (TP)/índice normalizado internacional (INR) del participante sea < 1,5.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: El participante debe aceptar que se controlen los niveles de fenitoína semanalmente si tiene previsto recibir capecitabina mientras toma fenitoína para un trastorno convulsivo.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Los participantes con IDMC pueden ser elegibles para el estudio, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad:
• El representante legal autorizado del participante puede y está dispuesto a firmar el consentimiento, además del candidato al estudio.
• Tanto el participante como el representante legal aceptan seguir los parámetros del estudio.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: En opinión del investigador responsable, el participante puede recibir inyecciones de contraste intravenoso:

Todos los participantes del Estrato de Bajo Riesgo deben someterse a una exploración con contraste oral (el contraste rectal es opcional) y a una TC con contraste intravenoso (TC con contraste A/P y TC de tórax) al inicio y en todos los puntos de seguimiento clínico. Los centros de imagen deben seguir sus directrices locales habituales para determinar la elegibilidad del paciente para la inyección de contraste intravenoso y para realizar las determinaciones adecuadas de la función renal tras la administración del contraste.

Criterios de exclusión:

• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Cualquier vacuna de virus vivos en los 30 días anteriores a la inclusión.
• Ejemplos de vacunas de virus vivos incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna oral contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables suelen ser vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist) son vacunas atenuadas de virus vivos y no están permitidas.
• NOTA: No se pueden administrar vacunas de virus vivos mientras el participante esté participando en el ensayo.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante tiene una enfermedad pulmonar intersticial conocida que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de una posible toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario (anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4).
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Participante con un trasplante alogénico de médula ósea/células madre, células o órganos sólidos.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante está recibiendo otros agentes experimentales.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante tiene antecedentes de otra neoplasia maligna, a menos que haya estado libre de la enfermedad durante al menos 2 años y el investigador considere que tiene un bajo riesgo de recurrencia.
• NOTA: Los individuos con los siguientes cánceres son elegibles si se diagnostican y se tratan en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel y melanoma resecado en estadio I y IIA/IIB. Además, se permite la participación de pacientes que reciben tratamiento hormonal para tumores de mama/ginecológicos y de próstata sin evidencia de enfermedad activa, así como pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) controlado que no requieran terapia sistémica dirigida al SK.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Embarazo o lactancia.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab es un agente anti-PD-1MAb con potencial para causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab.
• Todas las MEF deben someterse a una prueba de sangre o un estudio de orina en un plazo de 2 semanas antes de la inclusión para descartar el embarazo.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante no se ha recuperado de los eventos adversos debidos a la quimiorradioterapia (es decir, tiene toxicidad residual > grado 1), excluyendo la alopecia.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante se ha sometido a una cirugía potencialmente curativa (es decir, resección abdominoperineal) para el carcinoma de ano.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante está recibiendo otra terapia antitumoral estándar o un agente experimental al mismo tiempo que la terapia del estudio.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante tiene una enfermedad autoinmune conocida.
• Los participantes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que puedan recurrir, lo que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluido el uso de corticosteroides sistémicos, deben ser excluidos. Esto incluye, entre otras, a los participantes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; enfermedad autoinmune sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los participantes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome antifosfolípido deben ser excluidos debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los participantes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluido el hipotiroidismo tratado con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, pueden participar. Los participantes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y los participantes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para determinar la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero de otro modo pueden participar.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: El participante requiere tratamiento con esteroides u otro tratamiento inmunosupresor.
• Los participantes serán excluidos si tienen una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores en un plazo de 7 días antes de la administración del fármaco del estudio. Se permite el uso de corticosteroides tópicos o corticosteroides inhalados ocasionales.
• ESTRATO DE ALTO RIESGO: Cualquier cirugía debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Se ha sometido a una cirugía potencialmente curativa (es decir, resección abdominoperineal) para el carcinoma de ano.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Recibe otra terapia antitumoral estándar o agentes experimentales al mismo tiempo que la terapia del estudio.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, enfermedad coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca no controlada en los 6 meses anteriores a la inclusión.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Antecedentes de quimioterapia previa para esta neoplasia maligna.
• ESTRATO DE BAJO RIESGO: Mujeres embarazadas y/o en período de lactancia.
• Las mujeres embarazadas y/o en período de lactancia están excluidas de este estudio porque el tratamiento del estudio que se administra.