Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de selinexor, con o sin pembrolizumab, en comparación con el tratamiento estándar en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado y con mutaciones en el gen RAS.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológico confirmado de cáncer colorrectal metastásico irresecable con una mutación conocida en el gen RAS.
• Los participantes deben presentar enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
• Deben haber recibido entre 2 y 3 líneas previas de tratamiento sistémico contra el cáncer (la terapia adyuvante o neoadyuvante no se considera una línea de terapia sistémica).
• Se permite la inclusión de participantes con metástasis cerebrales estables previamente tratadas.
• El estado funcional ECOG debe ser de 0-2 en el momento de la evaluación inicial.
• Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Las participantes en edad fértil deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la evaluación inicial, y los participantes masculinos deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si tienen actividad sexual durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de selinexor o pembrolizumab o 6 meses después de trifluridina y tipiracil.
• Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las directrices federales, locales e institucionales.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor selectivo de la exportación nuclear (SINE) o selinexor.
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario.
• Participantes con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR).
• Alergia conocida a alguno de los fármacos del estudio (selinexor, pembrolizumab y trifluridina y tipiracil) o al excipiente de pembrolizumab.
• Alteración cardiovascular significativa, definida como:

• Fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 40 %.
• Insuficiencia cardíaca congestiva activa (Asociación Cardíaca de Nueva York \[NYHA\]) Clase ≥ 3.
• Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la inclusión.
• Arritmia grave y potencialmente mortal.
• Función hematopoyética alterada (cualquiera de los siguientes criterios resultaría en la exclusión):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a (<) 1500/milímetro cúbico (mm³)
• Recuento de plaquetas < 100.000/mm³
• Hemoglobina (Hb) < 10 gramos por decilitro (g/dL)
• Alteración renal significativa, definida como: aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado de < 30 mililitros por minuto (mL/min) utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault.
• Función hepática alterada definida como: bilirrubina total superior a (\>) 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 x LSN, AST > 2,5 x LSN; para el brazo B, a menos que la elevación de la bilirrubina esté relacionada con el síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina debe ser ≤ 4 x LSN.
• Participantes con diagnóstico de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia sistémica con esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora. Participantes con enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico durante los últimos 2 años.

• Se permite la inclusión de participantes con diabetes mellitus tipo I y tipo II controlada, y endocrinopatías como hipotiroidismo con tratamiento hormonal sustitutivo estable, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

Nota: El investigador debe evaluar la historia clínica de los participantes para confirmar que cumplen los requisitos para recibir la combinación con pembrolizumab según estos criterios.

• Tiempo insuficiente desde procedimientos o tratamientos contra el cáncer, o falta de recuperación de los mismos, definido como:

• No se ha recuperado de una cirugía mayor ≤ 21 días antes de la administración del día 1. Se permiten procedimientos menores, como biopsias, trabajo dental o colocación de un puerto o línea intravenosa para la infusión.
• Presenta toxicidades clínicamente significativas relacionadas con la terapia antitumoral en curso, con una clasificación según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) de grado > 1. En casos específicos, se puede permitir la inclusión de participantes cuyas toxicidades se hayan estabilizado o que presenten toxicidades no hematológicas de grado 2, previa aprobación documentada por el monitor médico del patrocinador.
• La última dosis de la terapia antitumoral previa se administró ≤ 14 días antes de la administración del día 1.
• Radioterapia paliativa > 14 días antes del estudio.
• Recibió fármacos de investigación en otros ensayos clínicos en los últimos 28 días, o 5 vidas medias del fármaco de investigación (lo que sea más corto), antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1).
• Vacuna atenuada contra una enfermedad infecciosa (por ejemplo, vacuna contra la gripe en aerosol nasal) ≤ 14 días antes del C1D1 previsto.
• Participantes femeninas que estén embarazadas o en período de lactancia.
• Infección activa, en curso o no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía parenteral en el plazo de 1 semana antes de la evaluación inicial.
• Participantes con enfermedad autoinmune, una afección médica que requiera corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores; o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Cualquier disfunción gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de selinexor (por ejemplo, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción, náuseas, vómitos o diarrea no resueltos, CTCAE > grado 1).
• En opinión del investigador, participantes que estén por debajo de su peso corporal ideal y que se verían afectados de forma indebida por los cambios en su peso.
• Afecciones psiquiátricas o médicas graves que puedan interferir con la participación en el estudio o, en opinión del investigador, harían que la participación en el estudio fuera irrazonablemente peligrosa.
• Terapia concurrente con terapias anticancerígenas aprobadas o en investigación, incluidas las terapias tópicas.