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NCT04787341
Reintroducción de panitumumab seguida de regorafenib frente a la secuencia inversa.
Activo, No Reclutando
Fase 2
Descripción
La asociación de quimioterapia en combinación (FOLFOX y FOLFIRI) y anticuerpos monoclonales anti-EGFR (panitumumab o cetuximab) es una opción estándar para el tratamiento de primera línea de pacientes con mCRC no operable, RAS y BRAF wt, especialmente con tumor primario en el lado izquierdo.
En pacientes con mCRC RAS wt refractarios a la quimioterapia y sin tratamiento previo con anti-EGFR, la secuencia de tratamiento estándar es una terapia basada en anti-EGFR (panitumumab o cetuximab +/- irinotecán) seguida de regorafenib.
En un estudio japonés aleatorizado de fase II denominado REVERCE, se informó de una mayor supervivencia global (OS) a favor de una estrategia experimental de regorafenib seguido, en caso de progresión, por cetuximab +/- irinotecán, en comparación con la secuencia estándar inversa en pacientes con mCRC RAS wt, refractarios a la quimioterapia y sin tratamiento previo con anti-EGFR.
Sin embargo, las limitaciones del estudio REVERCE (estudio de fase II con una conclusión prematura debido a una baja tasa de inclusión) no nos permiten extraer conclusiones definitivas. Además, en la actualidad, los pacientes candidatos a un tratamiento basado en anti-EGFR reciben anticuerpos monoclonales anti-EGFR en líneas de tratamiento más tempranas, lo que afecta a la traslación de estos resultados a la práctica clínica actual.
Los análisis retrospectivos y un estudio de fase II de un solo brazo mostraron una actividad prometedora de la reintroducción de anti-EGFR en pacientes que previamente se beneficiaron de un tratamiento basado en anti-EGFR en primera línea y que no presentaban mutación RAS en el ct-ADN al inicio de la reintroducción.
Basándose en estas consideraciones, los investigadores diseñaron el presente estudio aleatorizado de fase II de panitumumab seguido, en caso de progresión, por regorafenib frente a la secuencia inversa en pacientes con mCRC RAS y BRAF wt con las siguientes características:
1. tratamiento previo con, o no considerados candidatos para, fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán y un agente antiangiogénico (bevacizumab o aflibercept);
2. respuesta RECIST o enfermedad estable que dure al menos 6 meses a un tratamiento previo basado en anti-EGFR en primera línea;
3. ct-ADN RAS y BRAF wt en el momento del cribado. El objetivo de este estudio es comparar las dos secuencias en una población caucásica de pacientes candidatos a la reintroducción de anti-EGFR.
En pacientes con mCRC RAS wt refractarios a la quimioterapia y sin tratamiento previo con anti-EGFR, la secuencia de tratamiento estándar es una terapia basada en anti-EGFR (panitumumab o cetuximab +/- irinotecán) seguida de regorafenib.
En un estudio japonés aleatorizado de fase II denominado REVERCE, se informó de una mayor supervivencia global (OS) a favor de una estrategia experimental de regorafenib seguido, en caso de progresión, por cetuximab +/- irinotecán, en comparación con la secuencia estándar inversa en pacientes con mCRC RAS wt, refractarios a la quimioterapia y sin tratamiento previo con anti-EGFR.
Sin embargo, las limitaciones del estudio REVERCE (estudio de fase II con una conclusión prematura debido a una baja tasa de inclusión) no nos permiten extraer conclusiones definitivas. Además, en la actualidad, los pacientes candidatos a un tratamiento basado en anti-EGFR reciben anticuerpos monoclonales anti-EGFR en líneas de tratamiento más tempranas, lo que afecta a la traslación de estos resultados a la práctica clínica actual.
Los análisis retrospectivos y un estudio de fase II de un solo brazo mostraron una actividad prometedora de la reintroducción de anti-EGFR en pacientes que previamente se beneficiaron de un tratamiento basado en anti-EGFR en primera línea y que no presentaban mutación RAS en el ct-ADN al inicio de la reintroducción.
Basándose en estas consideraciones, los investigadores diseñaron el presente estudio aleatorizado de fase II de panitumumab seguido, en caso de progresión, por regorafenib frente a la secuencia inversa en pacientes con mCRC RAS y BRAF wt con las siguientes características:
1. tratamiento previo con, o no considerados candidatos para, fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán y un agente antiangiogénico (bevacizumab o aflibercept);
2. respuesta RECIST o enfermedad estable que dure al menos 6 meses a un tratamiento previo basado en anti-EGFR en primera línea;
3. ct-ADN RAS y BRAF wt en el momento del cribado. El objetivo de este estudio es comparar las dos secuencias en una población caucásica de pacientes candidatos a la reintroducción de anti-EGFR.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años.
- Consentimiento informado por escrito para los análisis moleculares.
- Diagnóstico histológicamente confirmado de CCRC.
- Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
- ECOG PS ≤ 1.
- CCRC metastásico previamente tratado para la enfermedad metastásica con, o no considerado candidato para, fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán y anticuerpo monoclonal antiangiogénico (bevacizumab o aflibercept).
- Estado wt de RAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS) y BRAF (mutación V600E) del CCRC primario o de la metástasis relacionada (evaluación en laboratorio local).
- Terapia previa de primera línea que incluya un anti-EGFR, que produzca al menos una respuesta parcial o una enfermedad estable ≥ 6 meses.
- Al menos 4 meses transcurridos entre el final de la administración de la terapia anti-EGFR de primera línea y la evaluación inicial.
- Al menos una línea de terapia entre el final de la administración de la terapia anti-EGFR de primera línea y la evaluación inicial.
- Disponibilidad de una muestra de plasma para la biopsia líquida dentro de los 28 días previos a la inclusión.
- Estado wt de RAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS) y BRAF (mutación V600E) del ct-ADN en la evaluación inicial (evaluación en laboratorio central mediante el ensayo IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF Mutation Test).
- Consentimiento informado por escrito para el tratamiento y los procedimientos del estudio.
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Disponibilidad de tejido tumoral archivado (tumor primario y metástasis o al menos uno de los dos) para el análisis de biomarcadores.
- Disponibilidad de muestras biológicas para análisis moleculares traslacionales.
- Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl.
- Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas).
- Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
- Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la visita inicial. Para este ensayo, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o no tengan actividad sexual. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico puede utilizarse para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente.
- Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta 8 semanas después del último tratamiento del ensayo. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las sujetas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo apruebe el investigador (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral).
- Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.
Criterios de exclusión:
- Tratamiento previo con regorafenib.
- Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas previas al estudio.
- Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal o tumores cerebrales primarios.
- Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
- Hipertensión no controlada y antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
- Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses), infarto de miocardio (≤ 6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
- Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses de la inclusión en el estudio.
- Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ Grado 4 de la NCI CTCAE.
- Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio.
- Otras neoplasias coexistentes o neoplasias diagnosticadas en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular y de células escamosas localizado o del cáncer de cuello uterino in situ.
- Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
- Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o hipersensibilidad a cualquier otro componente de los fármacos del ensayo.
- Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo, según la información del producto de las empresas farmacéuticas.
- Diagnóstico de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
- Infecciones activas no controladas u otras enfermedades concomitantes clínicamente relevantes que contraindiquen la administración de panitumumab y regorafenib.
- Tratamiento con cualquier fármaco de investigación dentro de los 30 días previos a la inclusión o 2 vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo).
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en la evaluación inicial. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido al menos 12 meses de amenorrea para que se considere que no tienen potencial reproductivo. Los hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral) durante el estudio y hasta 8 semanas después del último tratamiento del ensayo.
Información del Ensayo
NCT04787341
Activo, No Reclutando
Fase 2
214 participantes
Dic 2020
Ago 2025
Ubicaciones1
Italy (1)
U.O. Oncologia 2 Universitaria
Pisa