Administración intravenosa de T3011 como agente único y en combinación con otras terapias en sujetos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Todos los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser incluidos:

1. Sujetos con uno de los siguientes tipos de cáncer:

• Tumores sólidos localmente recurrentes o metastásicos confirmados por patología, incluyendo, entre otros, NSCLC, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cáncer de endometrio (Fase 1).

2. Progresión de la enfermedad o probabilidad de no responder a la terapia estándar (SOC) según el criterio del investigador. La terapia estándar puede incluir, entre otros, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia.

3. Edad igual o superior a 18 años.

4. Al menos una lesión objetivo según RECIST versión 1.1.

• Las lesiones previamente irradiadas solo pueden considerarse lesiones objetivo si se ha documentado de manera inequívoca la progresión de la enfermedad en ese sitio después de la radiación.

5. Estado funcional ECOG de 0 a 1.

6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

7. Función adecuada de la médula ósea, definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, un recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dL.

8. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (excepto en sujetos con síndrome de Gilbert, en cuyo caso se considera aceptable una bilirrubina total < 3,0 mg/dL).

9. Función renal adecuada, definida como una depuración de creatinina > 50 mL/min, según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault.

10. Las mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles (o tener una pareja monógama que sea quirúrgicamente estéril), o deben haber pasado al menos 2 años desde la menopausia, o deben comprometerse a utilizar 2 métodos anticonceptivos aceptables (definidos como el uso de un dispositivo intrauterino, un método de barrera con espermicida, preservativos, cualquier forma de anticonceptivos hormonales o abstinencia) durante toda la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben ser estériles (biológicamente o quirúrgicamente) o comprometerse a utilizar un método anticonceptivo fiable (preservativos con espermicida) durante toda la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la fase de selección, dentro de los 14 días previos a la administración de T3011, y una prueba de embarazo en orina negativa antes de la administración en el C1D1 (no se requiere la evaluación en el C1D1 si se completó dentro de los 7 días previos al C1D1).

Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido su menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a una cirugía (es decir, la extirpación de los ovarios, las trompas de Falopio y/o el útero) u otra causa, según lo determine el investigador (por ejemplo, agenesia mülleriana).

12. La última dosis de la terapia antitumoral previa debe administrarse ≥ 21 días antes; radioterapia > 14 días antes (excepto que la radioterapia paliativa focal previa debe haberse completado al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio); cirugía mayor > 21 días antes; o la última dosis de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa debe administrarse dentro de 5 veces la vida media del inhibidor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La última dosis de inhibidor de puntos de control debe administrarse ≥ 14 días antes, siempre y cuando las toxicidades relacionadas con el tratamiento se resuelvan a ≤ Grado 1.

13. Resolución de todas las toxicidades previas de la terapia antitumoral (excepto la alopecia) a ≤ Grado 1 según la versión 5.0 de CTCAE.

Nota: los sujetos con endocrinopatías inmunomediadas que reciben terapia de reemplazo son elegibles. Se permite la inclusión de sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia antitumoral previa que no se espera que se resuelvan, como la neuropatía u ototoxicidad después de la terapia basada en platino. Los sujetos con otras toxicidades > Grado 1 según la versión 5.0 de CTCAE pueden ser incluidos con la aprobación del patrocinador.

14. Disposición para proporcionar muestras de biopsia tumoral fresca pre y postratamiento, si el tumor es fácilmente accesible, según lo especificado en el programa de evaluaciones. El sujeto es elegible para participar sin proporcionar muestras de biopsia tumoral fresca, con la aprobación del médico responsable.

15. Capacidad para comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.

16. Formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por la junta de revisión institucional/comité de ética independiente (IRB/IEC), firmado y fechado, antes de que se realicen los procedimientos de selección dirigidos por el protocolo.

Criterios de exclusión:

Los sujetos deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento previo con otro OV (incluido T-VEC), vacunas tumorales, terapia celular o terapia génica.

2. Tratamiento previo con anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1 en combinación con IL-12.

3. Sujetos con progresión rápida de la enfermedad, definida como sujetos que no pueden tolerar la interrupción de la terapia antitumoral sistémica durante al menos 8 semanas, según el criterio del investigador.

4. Intolerancia previa a anticuerpos monoclonales anti-PD-(L)1 o antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial inducida por inmunoterapia no infecciosa.

5. Requiere terapia sistémica concurrente continua con cualquier fármaco activo contra el VHS (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Se permite el uso tópico de fármacos contra el VHS.

6. Vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (los sujetos vacunados con vacunas inactivadas pueden ser incluidos).

7. Estados inmunodeficientes primarios o adquiridos (leucemia, linfoma, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]/síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).

8. Infección activa que requiera tratamiento sistémico.

9. Embarazo o lactancia.

10. Esplenectomía, trasplante alogénico previo de tejidos/órganos sólidos.

11. Prueba serológica positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C en la fase de selección.

• Los sujetos que den positivo en la prueba de anticuerpos anti-hepatitis C (anti-VHC) pero negativo en la prueba de ácido ribonucleico del VHC (ARN) se consideran elegibles para participar en el estudio.
• Los sujetos con infección por hepatitis B (resultado positivo del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) serán excluidos. Los sujetos con una infección previa o resuelta por el VHB (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.

12. Enfermedad autoinmune activa u otras afecciones médicas (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis o eccema, psoriasis u otros trastornos dermatológicos clínicamente significativos) que requieran corticosteroides sistémicos crónicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio (a menos que se acuerde lo contrario entre el médico responsable y el investigador, caso por caso). Se permiten los corticosteroides no sistémicos (por ejemplo, tópicos, inhalados).

13. Sujetos con enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada y/o sintomática, tumores primarios del SNC, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal. Sin embargo, los sujetos con metástasis cerebrales/del SNC que se hayan sometido a cirugía o radioterapia, cuya enfermedad esté estable y que hayan estado recibiendo una dosis estable de corticosteroides (≤ 10 mg de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio, serán elegibles.

14. Antecedentes de otro tumor maligno primario, excepto los siguientes: 1) el paciente se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad y recurrencia durante 3 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; 2) cáncer de piel no melanoma o lentigo adecuadamente tratado sin evidencia de malignidad; 3) carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

15. Sujetos con derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico moderados a grandes que requieran intervención farmacológica o médica. El sujeto puede ser elegible para participar después de una discusión con el investigador y la aprobación del patrocinador.

16. Fiebre inexplicable > 38,5 °C (si la fiebre es causada por el tumor, según el criterio del investigador, el paciente puede ser incluido) que ocurre durante el período de selección o el día de la administración, lo que, según el criterio del investigador, interferiría con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de la eficacia del paciente.

17. Antecedentes de trastornos convulsivos dentro de los 6 meses previos a la fase de selección.

18. Lesión activa de herpes oral o cutáneo en la fase de selección.

19. Plan de recibir cualquier otra terapia antitumoral (incluida la terapia herbal que tenga efectos antitumorales) durante el tratamiento con el fármaco del estudio.

20. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (> Clase II de la New York Heart Association), enfermedad arterial coronaria activa, angina de inicio nuevo no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas clínicamente significativas.

21. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición biológica similar al VHS-1, IL-12 o anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o sus excipientes.

22. Antecedentes de trastornos psiquiátricos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo o que aún requieran control con medicación.

23. Antecedentes de abuso de sustancias (incluido el alcohol) dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado.

24. Otras afecciones sistémicas o anomalías orgánicas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la realización y/o la interpretación del estudio actual.