Estudio de lenvatinib (MK-7902/E7080) en combinación con pembrolizumab (MK-3475) frente al tratamiento estándar en participantes con cáncer colorrectal metastásico (MK-7902-017/E7080-G000-325/LEAP-017)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal no reseccable y metastásico (estadio IV A, B y C según la definición del American Joint Committee on Cancer [AJCC], 8ª edición). Nota: Se debe determinar que el tumor NO es de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/deficiente en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) mediante pruebas locales.
• Ha recibido tratamiento previo para su enfermedad y ha mostrado progresión de la enfermedad según la definición de RECIST 1.1, o no ha tolerado el tratamiento estándar, que debe incluir TODOS los siguientes agentes si están aprobados y disponibles localmente en el país donde se aleatoriza al participante:

1. fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino

2. con o sin un anticuerpo monoclonal anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab)

3. con anticuerpos monoclonales anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) para participantes RAS (KRAS/NRAS) de tipo salvaje (WT)

4. inhibidor de BRAF (en combinación con cetuximab +/- binimetinib) para cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con mutación BRAF V600E

• Presenta enfermedad medible según RECIST 1.1, según evaluación del investigador
• Ha proporcionado a un laboratorio central designado una muestra de tejido tumoral archivada o una biopsia de núcleo, incisional o excisional obtenida recientemente de una lesión tumoral que no haya sido irradiada previamente
• Tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1 dentro de los 3 días previos a la aleatorización
• Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses, según la evaluación del investigador
• Tiene la capacidad de tragar cápsulas o ingerir una suspensión por vía oral o mediante una sonda de alimentación
• Tiene la presión arterial (PA) adecuadamente controlada, con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤150/90 milímetros de mercurio (mmHg), sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana previa a la aleatorización
• Los participantes masculinos deben aceptar lo siguiente durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de regorafenib o TAS-102 y al menos 7 días después de la última dosis de lenvatinib: abstenerse de donar esperma, ADEMÁS de abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual, o utilizar anticonceptivos. El período de anticoncepción masculina debe continuar durante al menos 7 días después de la interrupción de lenvatinib
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: no es una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP) O es una WOCBP y utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de lenvatinib, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y 180 días después de la última dosis de regorafenib o TAS-102 (lo que ocurra más tarde) Y acepta no donar óvulos.
• Una WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero) dentro de las 24 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio

Criterios de exclusión:

• Tiene un tumor que es de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/deficiente en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) según las pruebas locales
• Presenta una condición gastrointestinal, por ejemplo, malabsorción, que pueda afectar la absorción del fármaco del estudio.
• Presenta acumulación de líquido pleural, ascítico o pericárdico presente o progresiva que requiera drenaje o fármacos diuréticos dentro de las 2 semanas previas a la inclusión
• Presenta evidencia radiográfica de encasillamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante o de cavitación intratumoral. En el tórax, los vasos sanguíneos importantes incluyen la arteria pulmonar principal, las arterias pulmonares izquierda y derecha, las 4 venas pulmonares principales, la vena cava superior o inferior y la aorta
• Presenta hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
• Presenta enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses desde la primera dosis de la intervención del estudio, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

No se permite que los participantes con insuficiencia cardíaca NYHA de clase II, III y IV se asignen a regorafenib en el brazo B

• Tiene antecedentes de tromboembolismo arterial dentro de los 12 meses del inicio del fármaco del estudio
• Tiene proteínas en orina ≥1 gramo/24 horas
• Presenta prolongación del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (intervalo QTcF) a >480 milisegundos
• Tiene fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local), según lo determinado por adquisición multigate (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Tiene un tumor maligno adicional conocido que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años, con ciertas excepciones
• Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza
• Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Ha recibido modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos) dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio
• Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de ≥grado 3
• Ha recibido tratamiento previo con una combinación de un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 con anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)
• Ha recibido previamente regorafenib o TAS-102
• Ha recibido terapia antitumoral sistémica previa, incluidos agentes de investigación, dentro de los 28 días previos a la aleatorización
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene intolerancia conocida a lenvatinib, regorafenib o TAS-102 y/o a cualquiera de sus excipientes
• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa
• Tiene hipersensibilidad grave (≥grado 3) conocida a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio
• Tiene antecedentes de (no infecciosa) neumonitis que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B o infección activa por el virus de la hepatitis C
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el participante, en opinión del investigador tratante
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio
• Se ha sometido a un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido