Alpelisib y capecitabina en pacientes con mCRC metastásico con mutación en PIK3CA.

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha firmado el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) antes de que se realicen los procedimientos de selección.

2. Edad ≥ 19 años, tanto para hombres como para mujeres.

3. En cada fase del ensayo, se incluirán los sujetos que cumplan los siguientes requisitos en cada fase.

Fase Ib: Sujetos con un tumor sólido avanzado/recurrente confirmado histológicamente que hayan progresado con la terapia estándar o cuyo padecimiento no tenga una terapia estándar establecida, y que no se limite a la mutación de PIK3CA.

Fase II: Sujetos con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente y con mutación de PIK3CA que hayan progresado después del tratamiento con dos agentes quimioterapéuticos estándar previos, junto con agentes dirigidos como cetuximab, bevacizumab o aflibercept. (Las muestras de tejido de los pacientes con cáncer colorrectal deben contener únicamente alteraciones del gen PIK3CA, por ejemplo, variantes de un solo nucleótido, pequeñas inserciones/deleciones, amplificaciones, variaciones estructurales, etc., mediante secuenciación de un panel dirigido).

4. El paciente presenta una enfermedad que puede ser evaluada según RECIST 1.1. (Las lesiones medibles no son obligatorias para la inclusión en el estudio).

5. Estado funcional ECOG de 0-1.

6. El paciente presenta una función adecuada de la médula ósea y de los órganos, según se define por los siguientes valores de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Creatinina sérica ≤ LSN (límite superior de la normalidad) o aclaramiento de creatinina sérica > 50 mL/min
• Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN. Los sujetos con obstrucción de las vías biliares serán elegibles si cumplen los criterios después de un drenaje biliar adecuado; los pacientes con síndrome de Gilbert también deben incluirse después de confirmar que el nivel de bilirrubina total es ≤ 1,5 x LSN en una prueba de selección de seguimiento.
• INR ≤ 1,5
• Potasio dentro de los límites normales, o corregido con suplementos
• Amilasa sérica en ayunas ≤ 2 × LSN
• Lipasa sérica en ayunas ≤ LSN

Fase Ib: Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN (independientemente de las metástasis hepáticas).

Fase II: AST y ALT ≤ 3 x LSN si no hay metástasis hepáticas, o AST y ALT ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas.

7. Función cardíaca adecuada: QTc ≤ 480 mseg; si el QTc supera los 480 mseg, los sujetos pueden incluirse si el valor medio de QTc es inferior a 480 mseg, mediante la medición de 3 veces consecutivas.

8. El sujeto es capaz de tragar y retener la medicación oral.

9. Prueba de β-HCG en suero negativa dentro de los 14 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio (solo en mujeres en edad fértil).

10. El sujeto debe cumplir con los requisitos de anticoncepción.

11. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterios de exclusión:

1. El paciente ha recibido previamente tratamiento con un inhibidor de PI3K o AKT. (Nota: se permite el tratamiento previo con un inhibidor de mTOR).

2. El paciente ha recibido previamente capecitabina en un entorno metastásico.

3. El paciente presenta una hipersensibilidad conocida o sospechada a la capecitabina u otros productos que contengan fluorouracilo.

4. Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento previo dentro de los 14 días. Si el sujeto recibió un fármaco de investigación de otro ensayo clínico, el sujeto puede incluirse después de 2 semanas de la última administración y más de 5 veces la vida media del fármaco de investigación. Si se administró terapia con anticuerpos monoclonales, el sujeto puede incluirse después de cuatro semanas de la última dosis.

5. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Para aquellos que reciben radiación o tratamiento quirúrgico, el sujeto puede incluirse si se mantiene sin terapia con esteroides y la evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante más de 4 semanas. Sin embargo, los pacientes con metástasis leptomeningeales están excluidos.

6. El paciente presenta actualmente neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial documentada.

7. El paciente no se ha recuperado hasta ≤ grado 1 (excepto alopecia) de los efectos adversos relacionados con cualquier terapia antitumoral previa.

8. Radioterapia con un campo amplio (más del 30% de la médula ósea) dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se ha recuperado de los efectos adversos de dicho procedimiento.

10. El paciente presenta una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o una función cardíaca alterada, como:

• Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses previos al inicio del fármaco del estudio (incluido el infarto de miocardio o la angina inestable, la cirugía de bypass de arteria coronaria, la intervención coronaria percutánea y la colocación de stents).
• Insuficiencia cardíaca ≥ grado 2 según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o que requiera tratamiento.
• Fracción de eyección (FE) < 50% en la exploración de adquisición multigate (MUGA) o ecocardiografía. No se requiere una exploración MUGA o ecocardiografía como prueba de selección si no hay síntomas sospechosos actuales y antecedentes de insuficiencia cardíaca.
• Hipertensión persistente no controlada, definida por: presión sistólica > 160 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite la iniciación o el ajuste de la medicación antihipertensiva antes de la selección.
• Antecedentes actuales o pasados de arritmia cardíaca clínicamente significativa, fibrilación auricular y/o anomalía de la conducción (por ejemplo, síndrome congénito de QT largo, bloqueo AV completo).
• En la exploración, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QT corregido (QTcF) > 450 mseg para hombres y > 460 mseg para mujeres (utilizando la corrección de Fridericia). Todo ello determinado por el ECG de selección (media de tres ECG).
• Cualquier factor de riesgo que prolongue el QTc o aumente la probabilidad de arritmia, incluidos los medicamentos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome congénito de QT largo, antecedentes de Torsades de Pointes).

11. Si el sujeto fue diagnosticado con diabetes (independientemente del tratamiento o los síntomas) o si el sujeto tiene intolerancia a la glucosa (con glucosa en sangre de 140-199 mg/dL después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 2 horas (75 g)), antecedentes de diabetes gestacional o diabetes inducida por esteroides.

12. Pacientes con función gastrointestinal (GI) alterada o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (por ejemplo, úlcera péptica no tratada, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa del intestino delgado no controlados).

13. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro de un año de la selección o antecedentes de pancreatitis crónica.

14. El paciente tiene una serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección activa por hepatitis C. Los portadores de hepatitis B pueden incluirse si se administra un agente antiviral profiláctico con una interacción mínima con CYP3A4 para inhibir la activación del VHB (por ejemplo, entecavir, adefovir).

15. Medicación concomitante de inductores o inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (en este caso, si el fármaco se suspende durante más de 1 semana y se cambia por otro fármaco que no afecte a CYP3A4, el sujeto puede incluirse).

16. Inhibidores de BCRP.

17. Sujetos con osteonecrosis de la mandíbula no resuelta.

18. El sujeto tiene antecedentes de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), el eritema multiforme (EM), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) o la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

19. Antecedentes de otro cáncer primario. Las excepciones son las siguientes:

• Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas) tratado adecuadamente, cáncer in situ curado del cuello uterino o cáncer de vejiga en estadio I, cáncer de tiroides completamente resecado sin metástasis a distancia en el que se ha completado todo el tratamiento (se requiere una cicatrización adecuada antes de la inclusión en el ensayo clínico).

20. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico u órgano.

21. Según el criterio del investigador, todos los demás síntomas y enfermedades asociadas para los que el investigador determinó que la participación en este estudio está contraindicada (por ejemplo, infección/inflamación; disfunción hepática grave; enfermedad pulmonar intersticial bilateral; enfermedad renal inestable; enfermedad cardíaca y pulmonar inestable; enfermedad hemorrágica; obstrucción intestinal; incapacidad para tragar pastillas orales; problemas sociales y psicológicos, etc.).

22. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan interferir con la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, proporcionar el consentimiento informado, seguir el proceso del protocolo o completar el ensayo clínico.