Evaluación de la combinación de dos fármacos antineoplásicos, DS-8201a y AZD6738, para el tratamiento de tumores sólidos avanzados que expresan la proteína o el gen HER2, ensayo DASH.

Criterios de inclusión:

• FASE DE ESCALADA DE DOSIS: Debe tener un tumor sólido avanzado confirmado histológicamente, incluyendo, entre otros, cáncer de mama, cáncer gástrico o gastroesofágico, cáncer de colon, cáncer de endometrio, tumores de glándulas salivales y tumores hepatobiliares.
• FASE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Debe tener cáncer gastroesofágico avanzado/metastásico confirmado histológicamente (cohorte A) o cáncer colorrectal (cohorte B).
• FASE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Los pacientes deben tener una lesión susceptible de biopsia y proporcionar consentimiento para la biopsia durante el tratamiento.
• Edad >= 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosificación o los eventos adversos relacionados con el uso de AZD6738 en combinación con DS-8201a en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Los pacientes deben tener tumores HER2-positivos o HER2-expresores, según lo determine un laboratorio certificado por la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Como regla general, para la puntuación de la inmunohistoquímica de HER2 (IHC), se utilizarán los criterios de trastuzumab para el cáncer gástrico (TOGA) para los cánceres gástricos/de la unión gastroesofágica (GEJ) (Nota: en la fase de escalada, para los pacientes con cáncer de mama que se incluyan, se pueden utilizar los criterios para el cáncer de mama). Los requisitos específicos del estado de HER2 se detallan a continuación:

• Expresión de HER2 (1-3+) por IHC a nivel local y confirmada centralmente O
• Expresión de HER2 (1-3+) por IHC analizada centralmente O
• Amplificación de HER2 basada en hibridación in situ fluorescente (FISH) o secuenciación de nueva generación.
• Debe haber recibido al menos una línea de quimioterapia sistémica para enfermedad localmente avanzada o metastásica y debe haber presentado progresión con esta terapia o haber sido intolerante a esta terapia.
• Para los tumores en los que la terapia anti-HER2 es el tratamiento estándar, los pacientes deben haber presentado progresión después de al menos una línea de terapia anti-HER2, si cumplen los requisitos. Para los pacientes en los que DS8201a está aprobado como tratamiento estándar, no se permite el tratamiento previo con DS8201a.
• Debe tener enfermedad irresecable, avanzada/metastásica.
• Debe tener al menos 1 lesión medible en la tomografía computarizada (TC) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Se permiten pacientes sin enfermedad medible pero evaluable para la fase de escalada de dosis.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar una muestra tumoral de archivo adecuada disponible para confirmar el estado de HER2 en el laboratorio central (si se utiliza la prueba local para la inclusión), o bien, debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar una muestra tumoral de archivo adecuada para la prueba de HER2 a nivel central.
• Debe tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Debe tener una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) >= 50% dentro de los 28 días previos a la inclusión (tratamiento con el fármaco del estudio), según lo determine un ecocardiograma (ECO) o una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).
• Debe tener una prueba de embarazo negativa (si es mujer).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de los 14 días previos a la inclusión).

• No se permiten transfusiones con glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de selección.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de los 14 días previos a la inclusión).

• No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de la semana anterior a la evaluación de selección.
• Depuración de creatinina > 45 mL/min (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica \[SGOT\])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica \[SGPT\]) <= 5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas o < 3 veces el LSN con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas en la línea de base (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Leucocitos >= 3.000/mcL (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Albúmina > 2,5 g/dL (solo pacientes con GEJ) (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Relación normalizada internacional (RNI) y ya sea tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) <= 1,5 veces el LSN (dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Debe tener un período de suspensión de tratamiento adecuado antes del tratamiento del estudio, definido como: cirugía mayor (>= 4 semanas), radioterapia (>= 3 semanas; en caso de radioterapia paliativa >= 2 semanas), terapia sistémica (>= 3 semanas; en caso de uso de fármacos de investigación >= 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo).
• Los pacientes que son seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen los siguientes requisitos de elegibilidad:

• Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar sanos desde el punto de vista del VIH.
• Deben tener un recuento de células CD4 superior a 250 células/mcL en los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de células CD4 < 200 células/mcL en los últimos 2 años, a menos que se considere que está relacionado con EL CÁNCER Y/O la supresión de la médula ósea INDUCIDA POR la quimioterapia.

• Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de células CD4 < 250 células/mcL durante la quimioterapia, siempre que las cargas virales fueran indetectables durante la misma quimioterapia.
• Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de células CD4 >= 250 células/mcL dentro de los 7 días previos a la inclusión.
• No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses. Los pacientes infectados por el VIH deben ser controlados cada 12 semanas para detectar la carga viral y el recuento de células CD4.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que se encuentran actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden ser incluidos. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no presentan síntomas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden ser incluidos en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y el tratamiento del estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeningea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico del sistema nervioso central (SNC) inmediato y es poco probable que se requiera en al menos 4 semanas (o evaluación programada después del primer ciclo de tratamiento), y un análisis de riesgo-beneficio (discusión) por parte del paciente y el investigador favorece la participación en el ensayo clínico.
• Los pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• El anticuerpo HER2 conjugado a un inhibidor de la topoisomerasa I, así como AZD6738, se sabe que son teratogénicos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante al menos 7 meses (solo mujeres en edad fértil) después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio.
• Las mujeres que no están en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusicas, definidas como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea > 40 mUI/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria) son elegibles. Las mujeres que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán utilizar uno de los métodos anticonceptivos descritos para las mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre la interrupción de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Tras la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo.
• Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir del momento del cribado y durante todo el período del estudio, y al menos 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación del esperma antes de la inclusión en este estudio.
• Los sujetos femeninos no deben donar ni extraer óvulos para su propio uso a partir del momento del cribado y durante todo el período del tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida (CTDM) que tengan un representante legal (RL) y/o un familiar disponible también serán elegibles.

Criterios de exclusión: * Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió el uso de esteroides, que presenten EPI/neumonitis actual, o en los que se sospeche de EPI/neumonitis y no se pueda descartar mediante pruebas de imagen en la evaluación inicial. También se excluyen los pacientes que utilicen cigarrillos electrónicos/vapeadores.

• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión (tratamiento del estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), intervalo QT corregido (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia [QTcF]) prolongado a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres), corregido por la fórmula de Framingham.
• Pacientes con compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
• Pacientes con múltiples neoplasias primarias en un período de 2 años, excepto el cáncer de piel no melanoma que haya sido resecado adecuadamente, la enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa.
• Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquiera de los principios activos o excipientes del producto farmacéutico.
• Pacientes con una infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos.
• Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que aumente el riesgo para la seguridad del paciente o interfiera con la participación del paciente o la evaluación del estudio clínico, según el criterio del investigador.
• Pacientes con una condición médica concurrente que aumente el riesgo de toxicidad, según el criterio del investigador.
• Pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que presenten toxicidades residuales de grado >1), con la excepción de la alopecia. Los pacientes con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles, a discreción del investigador, después de discutirlo con el investigador principal del estudio (e.g., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de ATR.
• Pacientes con cualquier compromiso pulmonar clínicamente evidente resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes, incluyendo, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses de la inclusión en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con potencial afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.) o neumonectomía previa.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA).
• Pacientes que no puedan tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). El período de suspensión requerido antes de iniciar el tratamiento del estudio es de 2 semanas. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan). El período de suspensión requerido antes de iniciar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Pacientes con derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requieran drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis libre de células y concentrada (CART). (El drenaje y la CART no están permitidos dentro de las 2 semanas previas a la evaluación inicial).
• Pacientes con trasplante de médula ósea alogénico previo o trasplante doble de células madre de la sangre del cordón umbilical (dUCBT).
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días previos a la inclusión en el estudio (las transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables en los últimos 28 días, siempre y cuando no se realicen dentro de la semana previa a la evaluación inicial).
• Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, antecedentes de estenosis carotídea o episodios presincopales o sincopales, antecedentes de ataques isquémicos transitorios (AIT).
• Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiera intervención clínica.
• Pacientes con hipotensión relativa (< 90/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluyendo una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg.
• Pacientes que hayan recibido corticosteroides (a una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente) por cualquier motivo en las 2 semanas previas a la primera dosis.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque DS-8201a es un anticuerpo HER2 conjugado a un agente inhibidor de la topoisomerasa 1 con potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con DS-8201a, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con DS-8201a. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a AZD6738.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo cloroquina o hidroxicloroquina. Los pacientes que estén recibiendo estos fármacos deben tener un período de suspensión de > 14 días antes de la inclusión/aleatorización.