Eficacia y seguridad de CKD516 en combinación con durvalumab en pacientes con tumores sólidos refractarios.

Criterios de inclusión:

Etapa 1; Cohorte de escalada de dosis:

1. Pacientes con diversos tumores confirmados histopatológicamente, incluidos el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el colangiocarcinoma, el cáncer de estómago y el cáncer de esófago, con enfermedad medible o no medible, según se determine por la versión 1.1 de los criterios RECIST, que hayan progresado a pesar de la terapia estándar o que sean intolerantes a la terapia estándar, o para los que no exista una terapia estándar.

2. Edad > 20 años al inicio del estudio.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

5. Peso corporal > 30 kg.

6. Función orgánica y de médula ósea normal adecuada, según se define a continuación:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm3)
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L (> 75.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional. (Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado [hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática], que solo se permitirán después de consultar con su médico).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x el límite superior normal institucional, a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN.

7. Todos los pacientes deben proporcionar una muestra tumoral FFPE para la tinción IHC basada en tejidos con el fin de determinar las células infiltrantes del tumor (TIL) y otros correlatos. El tejido tumoral puede ser del tumor primario o de una biopsia metastásica. Si no se dispone de tejido tumoral, se deben recoger muestras mediante biopsia antes del tratamiento. Las muestras tumorales archivadas de ≤ 3 años son aceptables para la IHC.

8. Los pacientes deben tener un sitio de enfermedad susceptible de biopsia y ser candidatos para la biopsia tumoral según las directrices de la institución. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una nueva biopsia tumoral en la fase de selección y durante la terapia en este estudio.

9. Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización localmente requerida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para pacientes premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

• Las mujeres menores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante dentro del rango posmenopáusico para la institución o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Las mujeres mayores o iguales a 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace > 1 año o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Cohortes de extensión (Etapa 2)

1. Pacientes con cánceres gastrointestinales confirmados por histopatología o examen citológico, incluidos el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el colangiocarcinoma, el cáncer de estómago y el cáncer de esófago.

2~11. igual que arriba

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de los fármacos del estudio.

2. Exposición previa a cualquier inmunoterapia.

3. Administración de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (en caso de nitrosoureas y/o mitomicina, dentro de las 6 semanas anteriores a la participación en el estudio).

4. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE de grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

• Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

5. Cualquier terapia concurrente con quimioterapia, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.

6. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. (en caso de cirugía VATS y/o ONC, dentro de las 2 semanas anteriores a la participación en el estudio).

7. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.

8. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], la diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sarcoidosis o el síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.

9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones crónicas graves del tracto gastrointestinal asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar consentimiento informado por escrito.

10. Antecedentes de otro tumor primario, excepto por:

• Tumor tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y con bajo potencial de recurrencia.
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

11. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

12. Infección activa, que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B y hepatitis C.

• Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con hepatitis B crónica, confirmada por la presencia de anti-HBc, que reciben terapia antiviral pueden ser incluidos si la enfermedad está controlada durante al menos 1 mes antes de la evaluación inicial. Se define el control de la hepatitis como ADN del VHB sérico < 2.000 UI/mL mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes con hepatitis B controlada deben continuar con la terapia antiviral, según la práctica institucional, para garantizar una supresión viral adecuada durante el estudio.
• Los pacientes con resultado positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

13. Antecedentes de trombosis venosa en los últimos 3 meses antes de la primera dosis programada del tratamiento del estudio.

14. Presencia de síndrome coronario agudo, que incluye infarto de miocardio o angina de pecho inestable, otro evento trombótico arterial, que incluye accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses antes de la primera dosis programada del tratamiento del estudio.

15. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación o hipertensión no controlada (más de 160 mmHg de presión sistólica y/o más de 100 mmHg de presión diastólica, a pesar de la medicación antihipertensiva adecuada).

16. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular).
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan < 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la tomografía computarizada).

17. Administración de vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si se incluyen, no deben recibir vacunas de virus vivos mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

18. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la fase de selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab.