NCT04689347
5FU/LV, irinotecán, temozolomida y bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico con metilación del gen MGMT y estabilidad de microsatélites.
Descripción
El temozolomida tiene una actividad modesta, pero no insignificante (alrededor del 10%), en pacientes con CCM con MGMT metilado y refractarios a la quimioterapia. La tasa de respuesta al tratamiento basado en temozolomida en pacientes previamente tratados aumenta hasta el 20% cuando se restringe el enfoque a aquellos con cáncer MGMT IHC-negativo/MGMT metilado y MSS. Se ha informado de una sinergia clínica y preclínica para la combinación de temozolomida con irinotecán y fluoropirimidinas. El temozolomida podría considerarse una quimioterapia "dirigida" para pacientes con tumores MSS y MGMT silenciados. En este subgrupo de pacientes, un régimen de triple terapia de intensificación inicial que incluya temozolomida, fluoropirimidinas, irinotecán, asociado con bevacizumab, podría ser una combinación novedosa en pacientes con CCM molecularmente superseleccionados.
Partiendo de esto, los investigadores diseñaron este estudio abierto, monocéntrico, de fase 1b para evaluar la seguridad del régimen de combinación 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, temozolomida y bevacizumab en pacientes con CCM MGMT silenciado y MSS.
El estudio consistirá en una evaluación de escalada de dosis para determinar la seguridad del tratamiento en sujetos con CCM MGMT silenciado y MSS que no han recibido tratamiento previo. Se utilizará un diseño 3 + 3 para evaluar la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis máxima probada de la combinación FLIRT-bevacizumab. Una vez completada la parte de fase 1b, comenzará la parte de fase 2 del estudio.
Criterios de Elegibilidad
(aplicable a la parte de la fase 2)
Criterios de inclusión
1. Adenocarcinoma metastásico del colon y/o recto confirmado histológicamente.
2. Metilación confirmada del promotor de MGMT mediante PSQ (>5%) y ausencia de expresión de MGMT mediante inmunohistoquímica.
3. Estado de pMMR o MSS evaluado localmente.
4. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento del estudio.
5. Disponibilidad de tejido tumoral archivado (tumor primario y metástasis o al menos uno de los dos) para la confirmación del estado de MGMT, MMR/MSI y los análisis de biomarcadores.
6. Disponibilidad de una muestra de sangre para el análisis de biomarcadores.
7. Cáncer colorrectal metastásico que no haya sido tratado previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
8. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
9. Edad ≥ 18 años y menor o igual a 75 años.
10. ECOG PS ≤ 1 si el paciente tiene < 70 años; ECOG PS 0 si el paciente tiene entre 70 y 75 años.
11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
12. Se permite el tratamiento (neo)adyuvante previo con fluoropirimidina o fluoropirimidina más oxaliplatino solo si han transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia (neo)adyuvante y la primera evidencia de recurrencia de la enfermedad.
13. Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL.
14. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas).
15. Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita inicial. Para este ensayo, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente.
17. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y los sujetos femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo apruebe el investigador (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral), según lo indicado en la Sección 7.6, a partir de la visita de selección y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
18. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.
19. Está dispuesto y es capaz de proporcionar una muestra tumoral archivada adecuada (FFPE) disponible para el cribado molecular y los análisis exploratorios. Si el bloque tumoral no está disponible, se requerirá un mínimo de 25 secciones no teñidas de 3 micrómetros en portaobjetos cargados del tumor.
Criterios de exclusión
1. Necesidad de tratamiento con cualquier producto medicinal que contraindique el uso de alguno de los medicamentos del estudio, que pueda interferir con el tratamiento planificado, que afecte al cumplimiento del paciente o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
2. Enfermedad metastásica considerada resecable R0 inicialmente o después de la terapia de inducción mediante una evaluación de un equipo multidisciplinario.
3. Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas anteriores al estudio.
4. Presencia de alguno de los siguientes: DPYD2a (c.1905+1G>A); DPYD13 (c.1679 T>G); DPYD D949V (c.2846 A>T); DPYD IVS10 (c.1129-5923 C>G).
5. Presencia de alguno de los siguientes: UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (genotipo homocigoto).
6. En la fase de escalada de dosis, metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal o tumores cerebrales primarios; en la fase de expansión de dosis, antecedentes conocidos de metástasis cerebrales.
7. Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central a menos que esté tratada adecuadamente.
8. Infecciones activas no controladas u otras enfermedades concomitantes clínicamente relevantes que contraindiquen la administración de quimioterapia.
9. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
10. Hipertensión no controlada y antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses), infarto de miocardio (≤ 6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
12. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses del inicio del estudio.
13. Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ Grado 4 de la NCI CTCAE.
14. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o sangrado gastrointestinal activo dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
15. Tratamiento con cualquier fármaco de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o 2 vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo).
16. Otras neoplasias coexistentes o neoplasias diagnosticadas en los últimos 3 años, con la excepción del carcinoma basocelular y de células escamosas localizado o del cáncer de cuello uterino in situ.
17. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
18. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o hipersensibilidad a cualquier otro componente de los fármacos del ensayo.
19. Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo según la información del producto de las empresas farmacéuticas.
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.