LYT-200, administrado solo o en combinación con quimioterapia o tislelizumab, en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

Parte 1

1. Consentimiento informado por escrito (paciente mentalmente competente, capaz de comprender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado).

2. Edad ≥ 18 años, hombre o mujer no embarazada.

3. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.

4. Cáncer localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente, que no pueda ser extirpado quirúrgicamente. No existen límites en cuanto al número de líneas de tratamiento previas recibidas para el tratamiento de la enfermedad cancerosa para la cual el paciente está siendo incluido en este estudio.

1. Para los grupos de combinación de carcinoma urotelial de la Parte 1, grupos 13 y 14: diagnóstico de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, confirmado histológica o citológicamente, de la pelvis renal, uréter, vejiga o uretra (es decir, carcinoma de células transicionales).

2. Para los grupos de combinación de cáncer de cabeza y cuello de la Parte 1, grupos 11 y 12: carcinoma de células escamosas localmente avanzado o metastásico de cabeza y cuello (SCCHN; cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe), confirmado histológicamente.

5. Para los grupos de combinación de cáncer urotelial y de cabeza y cuello, se permite la exposición previa a inmunoterapia, con opciones de tratamiento estándar o dentro de un contexto de ensayo clínico. Si el paciente recibió un régimen que contenía anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 en algún momento, debe haber demostrado al menos enfermedad estable, según los criterios RECIST 1.1 o iRECIST, para uno de estos regímenes de tratamiento, si estas mediciones están disponibles. Si las mediciones de RECIST o iRECIST no están disponibles, entonces se requiere que se haya logrado una supervivencia libre de progresión (SLP) clínica de al menos 4 meses con cualquiera de los regímenes previos que contenían anti-PD-1 y/o anti-PD-L1.

6. No existe un requisito de expresión de PD-L1 para los grupos de combinación urotelial y de cabeza y cuello de la Parte 1; sin embargo, se requiere una biopsia fresca o tejido de archivo para la evaluación de PD-L1 mediante inmunohistoquímica (IHQ), o debe estar disponible un historial de expresión de PD-L1 mediante IHQ. Si los datos de expresión de PD-L1 ya están disponibles, esto no anula la preferencia del protocolo por obtener una biopsia fresca siempre que sea factible.

7. Para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello de origen orofaríngeo del grupo de combinación de la Parte 1: el estado del virus del papiloma humano (VPH) debe establecerse durante el período de selección o en cualquier momento mientras el paciente esté recibiendo el fármaco del estudio, a menos que se conozca históricamente. p16+ como sustituto de VPH+, hibridación in situ con ARN de VPH (VPH RNA ISH) o PCR de ADN son todos aceptables. El estudio acepta tanto pacientes VPH+ como VPH-.

8. Esperanza de vida > 3 meses, según el criterio del investigador.

9. Estado funcional ECOG de 0-1.

10. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a someterse a biopsias pretratamiento, durante el tratamiento y postratamiento. Según el criterio del investigador, las biopsias planificadas no deben exponer al paciente a un riesgo sustancialmente mayor de complicaciones. Se hará todo lo posible para que se realice una biopsia de la misma lesión en las biopsias repetidas. Si el paciente cumple con todos los demás criterios, pero se niega a dar su consentimiento para una biopsia o existen otras razones médicas que impiden la biopsia, esto se discutirá con el patrocinador.

11. Enfermedad medible, según RECIST v1.1. Tenga en cuenta que las lesiones destinadas a ser biopsiadas no deben ser lesiones diana.

12. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos antes de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio, siempre que no se haya administrado ningún tratamiento antitumoral en los últimos 7 días:

1. recuento de neutrófilos ≥ 1 x 109/L

2. recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L; para el carcinoma hepatocelular (CHC) en la Parte 1 ≥ 50 x 109/L

3. hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sin transfusión en la semana anterior

4. creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); o eGFR > 50 mg/mmol

5. aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN cuando hay CHC o metástasis hepáticas)

6. alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN cuando hay CHC o metástasis hepáticas)

7. bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida pueden tener una bilirrubina ≤ 3,0 x LSN)

8. albúmina ≥ 3,0 g/dL

9. razón normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante

13. No hay evidencia de infección grave activa o infecciones que requieran antibióticos parenterales.

14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento. Para las mujeres en edad fértil: acuerdo en abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fracaso inferior al 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después del último tratamiento del estudio.

Una mujer se considera que está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero).

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1% anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos térmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Los hombres fértiles deben practicar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio, a menos que exista documentación de infertilidad.

15. Cuatro (4) semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la última dosis de terapia antitumoral antes de la primera administración de LYT-200.

16. Se permite el tratamiento con bisfosfonatos (por ejemplo, ácido zoledrónico) o denosumab si se utilizó previamente antes del inicio del ensayo clínico.

17. Pacientes:

1. que ya han recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previa para enfermedad metastásica o localmente avanzada, y/o

2. que tienen un tipo de tumor para el cual no existen opciones de tratamiento estándar disponibles.

18. Pacientes que no han recibido previamente un régimen que contenga gemcitabina.

Criterios de exclusión

1. Paciente que no está dispuesto o no puede cumplir con los requisitos del protocolo.

2. Paciente diagnosticado con cáncer metastásico de origen desconocido.

3. Adicción actual a drogas ilícitas (el consumo médico y recreativo de marihuana/cannabidiol [CBD]/tetrahidrocannabinol [THC] no se consideraría "ilícito").

4. Hemorragia activa clínicamente significativa y no controlada, y cualquier paciente con diátesis hemorrágica (por ejemplo, úlcera péptica activa). Se permite el uso profiláctico o terapéutico de anticoagulantes.

5. Mujeres embarazadas y/o lactantes.

6. Recibiendo cualquier otro agente de investigación o participando en cualquier otro ensayo clínico que involucre otro agente de investigación para el tratamiento de tumores sólidos dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias del fármaco administrado (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cirugía mayor o cirugía planificada dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio (esto incluye la cirugía dental).

7. Radioterapia dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto la radioterapia paliativa en un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral dolorosa focal, y que no ponga en peligro las lesiones necesarias para la evaluación de la respuesta (RECIST v1.1).

8. Pacientes con masas tumorales fungosas.

9. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia, infecciones activas o anomalías de laboratorio que puedan confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o que no sea de interés para el paciente participar en el ensayo, en opinión del investigador tratante.

10. Toxicidades inmunitarias de grado 4 con un inhibidor de punto de control previo. Neumonitis de grado 2 o grado 3 o cualquier otra toxicidad relacionada con el inhibidor de punto de control de grado 3 que haya provocado la interrupción del tratamiento con inmunoterapia. Se permiten toxicidades de bajo grado (< grado 3), como neuropatía de tratamientos previos, alteraciones electrolíticas manejables y linfopenia, alopecia y vitíligo.

11. Antecedentes de otro cáncer previo u otro cáncer concomitante que requiera otro tratamiento activo.

12. Metástasis parenquimatosas cerebrales activas, pacientes con meningitis carcinomatosa o metástasis leptomeningeas. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que hayan mostrado enfermedad clínicamente y radiográficamente estable durante al menos 4 semanas después de la terapia definitiva y no hayan utilizado esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

13. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses o hallazgos de laboratorio que, en opinión del investigador, hagan que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.

14. Cualquier condición médica que el investigador considere que compromete significativamente la seguridad del paciente o que dificulta la interpretación de la evaluación de la toxicidad de LYT-200.

15. Herida grave no cicatrizante, úlcera activa o fractura ósea no tratada, a menos que sea, por ejemplo, una fractura de costilla (que no requiera tratamiento).

16. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes. A los efectos del presente estudio, se define "recurrente" como ≥ 3 drenajes en los últimos 30 días.

17. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

18. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses del día 1 del ciclo 1.

19. Antecedentes de embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio dentro de los 3 meses previos al día 1 del ciclo 1.

20. Enfermedad autoinmune activa (excepto diabetes tipo I/II, hipotiroidismo que requiere solo terapia de reemplazo hormonal, vitíligo, psoriasis o alopecia areata).

21. Requiere tratamiento inmunosupresor sistémico, que incluye, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF). Los pacientes que hayan recibido o estén recibiendo medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) pueden ser incluidos. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina, terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides [por ejemplo, ≤ 10 mg/día de prednisona equivalente] para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), esteroides tópicos, esteroides intranasales, esteroides intraarticulares y esteroides oftálmicos.

22. Dolor tumoral grave (grado 3, CTCAE v.5.0) que no responde a las intervenciones analgésicas amplias (orales y/o parches).

23. Hipercalcemia (definida como ≥ grado 3, según CTCAE v 5.0) a pesar del uso de bisfosfonatos.

24. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio que genere una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco de investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

25. Recibió trasplante(s) de órganos.

26. Pacientes en diálisis.

27. Para la Parte 1, se permite que la terapia de privación androgénica hormonal continúe para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

28. Cualquier terapia ablativa (ablación por radiofrecuencia o inyección percutánea de etanol) para CHC < 6 semanas antes de la inclusión en el ensayo.

29. Encefalopatía hepática o adenoma hepático grave.

30. Puntuación de Child-Pugh ≥ 7.