Un estudio para evaluar diferentes dosis de BI 1701963 en combinación con irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutación en el gen Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS).

Criterios de inclusión:

• El paciente debe presentar una mutación activadora confirmada en el gen KRAS en el tejido tumoral del CCRC, según las pruebas locales. Las mutaciones activadoras incluyen, entre otras, las mutaciones en el gen KRAS en el exón 2 (G12, G13), el exón 3 (A59, Q61) y el exón 4 (K117, A146).
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de CCRC.
• Los pacientes deben haber recibido al menos quimioterapia de primera línea (oxaliplatino/5-fluorouracilo (5-FU)/capecitabina, etc.) para CCRC localmente avanzado o metastásico no susceptible de resección.
• Deben tener al menos una lesión diana que pueda medirse con precisión según la versión 1.1 de los criterios RECIST.
• Deben tener una puntuación del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Deben presentar una función orgánica adecuada, definida como todos los siguientes criterios:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L; hemoglobina ≥9,0 g/dL; plaquetas ≥100 x 109/L, sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con el fármaco del ensayo.

2. Bilirrubina total ≤1,5 x el límite superior normal (LSN) o ≤4 x el LSN para los pacientes que se sabe que tienen síndrome de Gilbert.

3. Creatinina ≤1,5 x el LSN. Si la creatinina es >1,5 x el LSN, el paciente es elegible si la tasa de filtración glomerular (TFG) concurrente es ≥30 mL/min (medida o calculada mediante la fórmula CKD-EPI).

4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o en caso contrario ≤5 x el LSN.

• Para los pacientes que participan en las fases de escalada y expansión de dosis en combinación (Parte B y C), deben ser elegibles para recibir tratamiento con irinotecán de acuerdo con la información local, incluida la ficha técnica del producto (SmPC), la información para el paciente de los EE. UU. o la información china.
• Deben tener al menos 18 años de edad en el momento del cribado.
• Deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la terapia previa hasta el grado ≤1 según la escala CTCAE antes de la primera dosis (excepto la alopecia; la neuropatía sensorial estable debe tener un grado CTCAE ≤2).
• Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, de acuerdo con las buenas prácticas clínicas y la legislación local, antes de la admisión al ensayo.
• Se aplican criterios de inclusión adicionales.

Criterios de exclusión:

• Quimioterapia antitumoral, inmunoterapia antitumoral y/o otra terapia biológica antitumoral previa en las 3 semanas previas a la primera administración del fármaco del ensayo. Terapia hormonal antitumoral previa en las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del ensayo.
• Tratamiento previo con un agente dirigido a RAS, a la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) o a Son of Sevenless 1 (SOS1).
• Para los pacientes que participan en las fases de escalada y expansión de dosis en combinación (solo Parte B y C): tratamiento previo con irinotecán.
• Radioterapia en las 4 semanas previas, excepto en los siguientes casos:

• Se permite la radioterapia paliativa en regiones distintas del tórax hasta 2 semanas antes del inicio del tratamiento.
• Se puede permitir la radioterapia paliativa en dosis única para metástasis sintomáticas en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento, pero debe discutirse con el patrocinador.
• Cirugía mayor (según la evaluación del investigador) realizada en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento o programada durante el período previsto del ensayo, por ejemplo, reemplazo de cadera.
• Tratamiento previo con cualquier agente o tratamiento dirigido de investigación en los 28 días previos al inicio del tratamiento.
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a alguno de los excipientes de las tabletas de BI 1701963.
• Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) de ≥3, angina inestable o arritmia mal controlada, que se consideren clínicamente relevantes por el investigador; infarto de miocardio en los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 %.
• Síndrome congénito de prolongación del intervalo QT o intervalo QT corregido medio en reposo (QTcF) >470 mseg.
• Se aplican criterios de exclusión adicionales.