Evaluación de PC14586 en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan una mutación Y220C en el gen TP53 (PYNNACLE)

Criterios de inclusión:

• Edad igual o superior a 18 años o entre 12 y 17 años, previa aprobación del Comité de Seguridad.
• Tumor sólido metastásico o localmente avanzado con una mutación TP53 Y220C.
• Estado ECOG de 0 o 1.
• Pacientes que hayan recibido previamente uno o más ciclos de terapia antineoplásica y que presenten enfermedad progresiva.
• Función orgánica adecuada.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 (Fase 2).

Criterios adicionales para la inclusión en la Fase 1b (combinación de rezatapopt + pembrolizumab):

• Pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 o que hayan presentado progresión tras el tratamiento.
• Enfermedad medible.

Criterios de exclusión:

• Terapia antineoplásica en los 21 días (o 5 vidas medias) previos a la administración del fármaco del estudio.
• Radioterapia en los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio.
• Tumor primario del SNC.
• Antecedentes de enfermedad leptomeningea o compresión de la médula espinal.
• Metástasis cerebrales, a menos que el paciente esté neurológicamente estable y no requiera esteroides para tratar los síntomas neurológicos asociados.
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses previos al cribado.
• Afecciones cardíacas, como angina inestable en los 6 meses previos al cribado, hipertensión no controlada, infarto de miocardio en los 6 meses previos al cribado, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT u otras alteraciones del ritmo.
• Inductores potentes de CYP3A4 e inhibidores/inductores potentes de CYP2C9 en los 14 días previos a la primera dosis de rezatapopt.
• Antecedentes de enfermedad gastrointestinal que puedan interferir con la absorción del fármaco del estudio o pacientes que no puedan tomar medicamentos por vía oral.
• Antecedentes de trasplante de órganos previo.
• Neoplasia maligna conocida y activa, excepto la neoplasia intraepitelial cervical tratada o el cáncer de piel no melanoma.
• Hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida y activa.

Criterios adicionales para la exclusión de la Fase 2 (monoterapia con rezatapopt):

• Mutación KRAS conocida, definida como una variante de un solo nucleótido (SNV) (Fase 2).

Criterios adicionales para la exclusión de la Fase 1b (combinación de rezatapopt + pembrolizumab):

• Pacientes que hayan recibido previamente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor T estimulador o co-inhibitorio y que hayan interrumpido dicho tratamiento debido a una reacción adversa inmunomediada (irAE) de grado 3 o superior.
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva o atenuada en los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia sistémica con esteroides crónicos en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Hipersensibilidad (≥ grado 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Antecedentes de neumonitis por radiación.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) o neumonitis intersticial activa que haya requerido esteroides.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.
• Pacientes que hayan recibido previamente rezatapopt.