AVELUMAB y CETUXIMAB y mFOLFOXIRI como terapia inicial para pacientes con cáncer colorrectal metastásico irresecable.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal;
• Cáncer colorrectal metastásico inicialmente irresecable, que no haya sido tratado previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica;
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1;
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral (tumor primario y/o sitios metastásicos);
• Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años de edad;
• ECOG PS ≤2 para pacientes de ≤70 años; ECOG PS 0 para pacientes de entre 71 y 75 años;
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
• Quimioterapia adyuvante previa permitida solo si se realizó con monoterapia con fluoropirimidina y han transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la primera recurrencia;
• Estado RAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS) "wild-type" del cáncer colorrectal primario o de la metástasis relacionada (evaluación en laboratorio local o central);
• Función hematológica adecuada: neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L, hemoglobina >9 g/dL;
• Función hepática y renal adecuada: bilirrubina total 1,5 veces el límite superior normal (LSN) de los valores normales y AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) <2,5 x LSN (o <5 x LSN en caso de metástasis hepáticas); fosfatasa alcalina <2,5 x LSN (o <5 x LSN en caso de metástasis hepáticas); aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min o creatinina sérica 1,5 x LSN;
• INR o aPTT ≤1,5 × LSN. Los pacientes que estén tomando dosis terapéuticas de anticoagulantes son elegibles si mantienen una dosis estable de anticoagulantes durante 28 días con valores estables de INR y PTT;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la visita inicial. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado por la menopausia durante al menos 12 meses consecutivos, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento del ensayo. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y los sujetos femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo apruebe el investigador (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral);
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo;
• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio y para los análisis moleculares.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas previas al estudio;
• Quimioterapia adyuvante previa con oxaliplatino;
• Tratamiento previo con cetuximab;
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA4, anti-PD-1 o anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1 o agentes que actúen sobre la vía de señalización;
• Tratamiento con cualquier fármaco experimental dentro de los 30 días previos a la inclusión o 2 semividas del agente experimental (lo que sea más largo);
• Cirugía mayor por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas del tratamiento del ensayo y/o si el sujeto no se ha recuperado por completo de la cirugía dentro de las 4 semanas del tratamiento del ensayo, o si se prevé la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio;
• Los sujetos que estén recibiendo agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo deben reducir la dosis de estos fármacos antes del inicio del tratamiento del ensayo (con la excepción de los sujetos con insuficiencia suprarrenal, que pueden continuar con corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a <10 mg de prednisona al día).

Notas:

1. Los sujetos que estén recibiendo bisfosfonatos o denosumab son elegibles, siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo;

2. La administración previa o continua de esteroides sistémicos para el tratamiento de un fenómeno alérgico agudo es aceptable, siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis diaria después de 14 días será ≤10 mg por día de prednisona equivalente.

• Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

a. Las metástasis cerebrales han sido tratadas localmente, no han progresado al menos 2 meses después de la finalización de la terapia y no se requiere terapia de mantenimiento con esteroides, y b. No presentan síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (las secuelas que son consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales son aceptables).

• Neuropatía periférica sintomática > grado 2 según NCI-CTCAE v5.0;
• Otras neoplasias coexistentes o enfermedad maligna previa (distinta del cáncer colorrectal) en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o del carcinoma in situ (vejiga, cuello uterino, mama);
• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas;
• Infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:

1. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido;

2. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\] positiva antes del registro) o hepatitis C. Notas: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B \[anti-HBc\] positiva) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

3. Tuberculosis activa (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva; más la presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).

• Enfermedad autoinmune activa, que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis, que podrían empeorar al recibir un agente inmunostimulante:

1. Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad tiroidea hipo- e hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles;

2. Los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles para este estudio;

3. Los antecedentes de diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles para este estudio;

4. Los sujetos que requieran terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y a una dosis ≤10 mg o 10 mg de prednisona equivalente por día;

5. La administración de esteroides por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado. Nota: Los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis) están permitidos;
• Hipersensibilidad grave conocida al producto de investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, que incluya reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥3), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada);
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en la línea de base. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para que se consideren que no tienen potencial de fertilidad.
• Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral) durante el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del ensayo.
• Abuso conocido de alcohol o drogas;
• Antecedentes de enfermedad intercurrente no controlada, que incluyen, entre otras:

1. Hipertensión no controlada con terapias estándar (no estabilizada a 150/90 mmHg o inferior);

2. o, infección activa no controlada que requiera antibióticos en el momento del inicio del tratamiento del estudio.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤6 meses), accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio (≤6 meses), angina grave/inestable, injerto de derivación coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiera medicación (incluido el intervalo QT corregido \[QTc\] prolongado >470 mseg calculado según Fridericia y/o marcapasos o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito), o embolia pulmonar sintomática;
• Coagulopatía no controlada;
• Falta de integridad del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción; enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieren intervenciones médicas actuales o que tienen síntomas).
• Cualquier otra enfermedad significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo;
• Cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado y que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo;
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o la expectativa de que se requiera dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Nota: Se permite la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la gripe);
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral \[TNF\]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona);
• Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio;
• Incapacidad legal o capacidad legal limitada.