Un ensayo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia preliminar de TST001 en tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión podrán ser incluidos en el ensayo:

1. Firmen el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) de forma voluntaria, comprendan el estudio y estén dispuestos y capacitados para cumplir con todos los procedimientos del estudio;

2. Sean hombres o mujeres ≥ 18 años al firmar el FCI;

3. Padezcan de tumores sólidos avanzados o metastásicos localmente irresecables confirmados histológicamente y cumplan con los criterios del grupo correspondiente, según se indica a continuación:

Parte I: Fase de escalada y expansión de dosis con monoterapia:

1. Estudio de escalada de dosis con monoterapia: Los sujetos que no tengan opciones de tratamiento estándar (TSE) o no lo toleren.

2. Estudio de expansión de dosis con monoterapia: Los sujetos con expresión positiva de CDLN18.2 en el tejido tumoral (definida como tinción membranosa de CLDN18.2 ≥1+ en ≥10% de las células tumorales mediante inmunohistoquímica (IHQ) en el laboratorio central) confirmada por el laboratorio central en el momento de la inclusión. El estudio de expansión de dosis puede incluir los siguientes 3 grupos:

Grupo A: Sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que no tengan opciones de tratamiento estándar (TSE) o no lo toleren; Grupo B: Sujetos con adenocarcinoma ductal del páncreas que no tengan opciones de tratamiento estándar (TSE) o no lo toleren; Grupo E: Sujetos con otros tumores sólidos avanzados o metastásicos, excluyendo el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) (limitado a neoplasias del tracto biliar, adenocarcinoma de pulmón o cáncer colorrectal) que no tengan opciones de tratamiento estándar (TSE) o no lo toleren; Parte II: Fase de escalada y expansión de dosis para la medicación combinada

1. Estudio de escalada de dosis de la medicación combinada (parte de escalada de dosis):

Grupo C/G: Sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2 negativo o desconocido que no hayan recibido quimioterapia sistémica previa. Los sujetos que hayan completado la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante al menos 6 meses antes de la administración inicial del estudio podrán ser incluidos.

Grupo D: Los sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que hayan recibido al menos quimioterapia sistémica de primera línea previa; Grupo F: Los sujetos con neoplasia biliar que no hayan recibido quimioterapia sistémica previa. Los sujetos que hayan completado la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante al menos 6 meses antes de la administración inicial del estudio podrán ser incluidos.

Grupo H: Los sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que hayan recibido al menos quimioterapia sistémica de segunda línea previa;

2. Estudio de expansión de dosis de la medicación combinada (parte de expansión de dosis):

Los sujetos con expresión positiva de CDLN18.2 en el tejido tumoral confirmada por el laboratorio central serán incluidos de la siguiente manera:

Grupo C/G: Sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2 negativo o desconocido que no hayan recibido quimioterapia sistémica previa. Los sujetos que hayan completado la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante al menos 6 meses antes de la administración inicial del estudio podrán ser incluidos.

Grupo D: Los sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que hayan recibido al menos quimioterapia sistémica de primera línea previa; Grupo F: Los sujetos con neoplasia biliar que no hayan recibido quimioterapia sistémica previa. Los sujetos que hayan completado la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante al menos 6 meses antes de la administración inicial del estudio podrán ser incluidos.

Grupo H: Los sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que hayan recibido al menos quimioterapia sistémica de segunda línea previa;

4. ECOG de 0-1;

5. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

6. Los resultados de los exámenes de laboratorio en la evaluación inicial deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L;

2. Recuento absoluto de glóbulos blancos (RAG) ≥ 2,5 × 109/L;

3. Plaquetas ≥ 100 × 109/L;

4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;

5. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) / o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN (para la prueba sin anticoagulante);

6. RNI ≤ 2,5 veces el LSN / o TTPa ≤ 2,5 veces el LSN (para la prueba con anticoagulante);

7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (excepto para los participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 mg/dL);

8. AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN para los sujetos con cáncer hepático o metástasis hepáticas); ALT/AST ≤ 3xLSN independientemente de la metástasis hepática solo para los grupos G y H;

9. Albúmina ≥ 30 g/L;

10. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, o tasa de depuración de creatinina ≥ 60 ml/min (la tasa de depuración de creatinina se calculará utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault);

7. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar tomar medidas anticonceptivas eficaces (consulte el Apéndice 3. Anticoncepción) desde la firma del FCI hasta al menos 120 días después de la última dosis de TST001 y otros fármacos del estudio, excepto nivolumab; las mujeres en edad fértil deben aceptar tomar medidas anticonceptivas eficaces (consulte el Apéndice 3. Anticoncepción) desde la firma del FCI hasta al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab; la prueba de β-HCG sérica para las mujeres en edad fértil dentro de las 72 horas previas a la administración inicial debe ser negativa;

8. (Solo para la fase de expansión de dosis) Al menos una lesión medible que cumpla con los criterios de RECIST v1.1;

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en este estudio:

1. Los sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) avanzados o metastásicos que deban ser incluidos en los grupos de terapia combinada con CAPOX y CAPOX + nivolumab (Grupo C y G) han recibido previamente quimioterapia sistémica; y los sujetos en el Grupo G han recibido previamente tratamiento con anticuerpos PD1/PD-L1/CTLA4. Los sujetos serán elegibles siempre que hayan completado la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante al menos 6 meses antes de la administración inicial del estudio; Los sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) avanzados o metastásicos que deban ser incluidos en el grupo de terapia combinada con paclitaxel (Grupo D) han recibido previamente fármacos taxanos.

2. Los sujetos que hayan recibido radioterapia previamente dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial del fármaco de investigación (los sujetos que hayan recibido radioterapia local para el tratamiento de metástasis óseas dentro de las 4 semanas con la resolución de los efectos adversos relacionados con la radioterapia a ≤ Grado 1 serán elegibles);

3. Los sujetos que hayan recibido previamente otras terapias sistémicas antitumorales dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias previas a la administración inicial del fármaco de investigación (lo que sea más corto); La medicación (como el ácido zoledrónico) para los eventos relacionados con las metástasis óseas no influirá en la inclusión;

4. Los sujetos que hayan sido sometidos a una cirugía mayor (excluyendo la aspiración con biopsia) dentro de las 8 semanas previas a la administración inicial del fármaco de investigación, o que se espera que se sometan a una cirugía mayor, o que presenten condiciones como heridas, traumatismos y úlceras graves no cicatrizadas;

5. Los sujetos que hayan recibido previamente terapia dirigida a CLDN18.2 (incluyendo anticuerpos monoclonales CLDN18.2, ADC, anticuerpo biespecífico, CAR-T);

6. Los sujetos que hayan tenido reacciones alérgicas graves previas o que no toleren algún componente conocido de TST001 u otros anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos humanizados o quiméricos);

7. Los sujetos que se sepa que tienen hipersensibilidad inmediata o retardada a, no toleran o tienen prohibido algún componente de los fármacos de investigación;

8. Los sujetos que hayan tenido reacciones alérgicas o intolerancia graves previas a los fármacos taxanos (solo Grupo D) o a cualquier componente de CAPOX (Grupos C y G), anticuerpo PD1 (Grupos G y H) o GP (Grupo F);

9. Los sujetos en los que estén presentes síntomas de metástasis cerebrales o leptomeningeas;

Los sujetos con metástasis del sistema nervioso central (SNC) que cumplan con las siguientes condiciones podrán ser incluidos:

Los sujetos con metástasis cerebrales que no hayan recibido ningún tratamiento y que estén asintomáticos, o que hayan permanecido radiológicamente estables durante al menos 8 semanas después del tratamiento y que no requieran tratamiento con hormonas o antiepilépticos al menos durante 8 semanas;

10. Los sujetos con derrame en cavidades corporales (hidrotórax, ascitis y derrame pericárdico) que requieran tratamiento local o drenaje repetido que no esté bien controlado a discreción de los investigadores;

11. Los sujetos con tumores malignos concurrentes dentro de los 3 años, distintos del carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células escamosas localizado de la piel, el carcinoma de células basales, el cáncer de próstata que no requiera tratamiento (con o sin resección), el carcinoma ductal in situ de la mama o el carcinoma urotelial ≤ T1 (solo para la fase de expansión de dosis);

12. Cualquier reacción adversa causada por el tratamiento previo no se ha resuelto a ≤ Grado 1 según CTCAE v5.0 (excluyendo la alopecia y la anemia) antes de la administración inicial del fármaco de investigación. Si la reacción adversa no tiene influencia clínica, el patrocinador y los investigadores decidirán si el sujeto puede ser incluido en el estudio después de la discusión.

13. Los sujetos que hayan recibido factores de crecimiento, transfusiones u otros productos sanguíneos para el tratamiento de la anemia o la disminución de las plaquetas dentro de los 14 días previos a la dosis inicial;

14. Los sujetos que hayan experimentado enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicamente significativas dentro de los 6 meses previos a la administración inicial del fármaco de investigación, incluyendo:

i. Infarto de miocardio, ii. Angina de pecho inestable, iii. Accidente cerebrovascular o iv. Otras enfermedades cardiovasculares agudas no controladas; Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes en curso); Insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); QTc ≥ 470 ms (mujeres) o QTc ≥ 450 ms (hombres), o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo congénito (Naring A, 2012); Los sujetos con trastornos del ritmo cardíaco que requieran tratamiento con fármacos antiarrítmicos (los sujetos que sufran de fibrilación auricular con frecuencia cardíaca controlable durante más de 1 mes antes de la administración inicial del fármaco de investigación serán elegibles);

15. Los sujetos que se sepa que tienen deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). (Nota: se debe realizar una prueba de detección de deficiencia de DPD según los requisitos locales). (La prueba se realizará solo en los sujetos que reciban CAPOX).

16. Sujetos con sangrado gastrointestinal reciente evidenciado por hematemesis, hematochezia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;

17. Los sujetos que presenten riesgo evidenciado de hemorragia gástrica o perforación gástrica serán excluidos del estudio a discreción de los investigadores;

18. Los sujetos con obstrucción pilórica documentada y vómitos persistentes y repetidos definidos como ≥ 3 episodios en 24 horas;

19. Colitis activa documentada dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, incluyendo colitis infecciosa, colitis por radiación y colitis isquémica.

20. Antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn;

21. Diarrea no controlada presente;

22. Los sujetos que se sepa que tienen neuropatía sensorial periférica de > Grado 1, a menos que la falta de reflejos tendinosos profundos sea la única anomalía neurológica;

23. Infección activa que requiera terapia antibiótica intravenosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la administración;

24. Antecedentes de infección por VIH o prueba de VIH positiva;

25. Los sujetos que se sepa que tienen antecedentes de hepatitis C o hepatitis B crónica activa; Excepto por:

1. Portadores del virus de la hepatitis B o sujetos con infección por hepatitis B que se encuentre estable tras el tratamiento farmacológico (la carga de HBV-ADN debe ser de no más de 1000 copias/mL o 200 UI/mL); los pacientes que no estén recibiendo actualmente terapia antiviral pueden ser elegibles y se debe consultar con el médico responsable del estudio y, en caso de ser incluidos, se requerirá terapia antiviral durante todo el tratamiento del estudio.

2. Sujetos con infección por hepatitis C que se encuentre estable tras el tratamiento farmacológico (prueba de HCV-ARN negativa);

3. Sujetos con trastornos autoinmunes activos que requieran terapia inmunosupresora sistémica en los últimos 2 años (los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), hipotiroidismo que requiera solo terapia de reemplazo hormonal o enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico son elegibles);

4. Cualquier enfermedad que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o fármacos equivalentes) u otros fármacos inmunosupresores durante ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco en investigación, excepto por:

Corticosteroides de reemplazo suprarrenal (≤10 mg/día de prednisona o fármacos equivalentes); corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales o inhalados con baja absorción sistémica; corticosteroides preventivos (p. ej., prevención de alergia a medios de contraste) para un período corto (≤7 días) o corticosteroides para el tratamiento de trastornos no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad de tipo retardado causada por un contacto);

5. Cualquier condición que los investigadores consideren que el paciente no es adecuado para el tratamiento con anticuerpos anti-PD-1, incluyendo, entre otros, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa, enfermedades pulmonares incontrolables, como fibrosis pulmonar, neumonía activa, etc. (Cohortes G y H);

6. Sujetos vacunados con vacunas vivas en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;

7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

8. Sujetos con otras condiciones (como condiciones psicológicas, geográficas o médicas) que no les permitan seguir el calendario del estudio y los procedimientos de seguimiento. O los sujetos que no sean adecuados para ser incluidos en el estudio, a discreción de los investigadores.

A partir de la versión 4.2 del protocolo, la inclusión de sujetos en el protocolo de combinación ya no requiere un resultado positivo de la expresión de CLDN18.2, pero los sujetos incluidos deben proporcionar suficientes bloques de parafina con tejido tumoral (FFPE) o al menos 10 cortes histológicos consecutivos para las pruebas retrospectivas de CLDN18.2 y PD-L1. (Los pacientes pueden ser incluidos si tienen menos de 10 muestras, pero no menos de 7, y cumplen con los requisitos de los otros criterios de inclusión y reciben la aprobación del defensor médico del patrocinador).

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.