Temozolomida, Cisplatino y Nivolumab en Pacientes con Cáncer Colorrectal

Criterios de inclusión:

• El sujeto o el representante legal autorizado está dispuesto y es capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• Cáncer colorrectal localmente avanzado irresecable o metastásico.
• Se le ha realizado la prueba de MSI/dMMR y se ha determinado que es MSS o MMR competente.
• Se le ha realizado la prueba de BRAF y POLE y se ha determinado que es de tipo salvaje (wild type).
• Los sujetos deben ser refractarios o intolerantes a al menos 2 líneas de quimioterapia estándar, según las guías de la NCCN para pacientes elegibles para terapia intensiva, o haber recibido previamente FOLFOXIRI. Se considera que los pacientes son refractarios si presentan progresión dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante FOLFOX/CAPEOX. Como mínimo, estas terapias deben incluir oxaliplatino, irinotecán y una fluoropirimidina.
• Al menos una lesión índice que sea medible según RECIST 1.1.
• El sujeto debe tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Consentimiento para el uso de tejido de archivo y muestras de sangre para fines de investigación.
• Debe tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Demostrar una función orgánica adecuada según lo definido en la Tabla 6.1; todos los análisis de detección deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Función orgánica adecuada, definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o CrCl ≥ 60 mL/min para los sujetos con niveles de creatinina > 1,5 LSN.
• Glóbulos blancos ≥ 2.000/μL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• AST y ALT ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN para los sujetos con metástasis hepáticas.
• Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina > 1,5.
• INR/PT y PTT ≤ 1,5 × LSN, a menos que esté recibiendo terapia anticoagulante y PT/PTT dentro del rango terapéutico.

aLa depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

• Método anticonceptivo adecuado.

Criterios de exclusión:

• El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente de investigación o está utilizando un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del ensayo. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o terapia biológica previa, dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente (excluyendo la alopecia).
• Si el sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o requiere tratamiento activo.
• Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas en el SNC. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis de tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o un historial documentado de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Se permiten los sujetos con vitíligo o asma/atopia resuelta en la infancia o diabetes mellitus tipo 1. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no se excluirán del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable que reciben terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no se excluirán del estudio.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para el sujeto participar.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o detección y hasta 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres después de la última dosis de tratamiento del ensayo.
• Tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anticuerpo anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del ensayo.
• El sujeto es un preso o está detenido de forma obligatoria.