AN0025 y la combinación con pembrolizumab en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado.

2. Estado funcional según la Escala de ECOG de 0 o 1.

3. Esperanza de vida ≥3 meses.

4. Diagnóstico de enfermedad localmente avanzada e irresecable, o metastásica, confirmado histológicamente.

Pacientes diagnosticados con uno de los siguientes tipos de tumores:

A. Carcinoma urotelial de la vejiga.

B. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), escamoso o no escamoso.

C. Cáncer de mama triple negativo (CMTN).

D. Cáncer de cuello uterino.

E. Cáncer colorrectal MSS.

5. Haber presentado progresión del tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 (AcM) administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias (cohortes A, B o C) y haber fracasado con el tratamiento estándar disponible o ser considerados candidatos inapropiados para tratamientos estándar adicionales por el investigador. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

Para las cohortes A, B y C:

1. Haber recibido al menos 2 dosis de un AcM anti-PD-1/PD-L1 aprobado.

2. Haber demostrado progresión de la enfermedad después del tratamiento con PD-1/PD-L1, según se define por RECIST v1.1. La evidencia inicial de progresión de la enfermedad (PD) debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera PD documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida. i,ii

3. La enfermedad progresiva debe documentarse dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de AcM anti-PD-1/PD-L1.

i. Seymour et al; iRECIST: Guías para los criterios de respuesta para su uso en ensayos que evalúan inmunoterapias. Lancet Oncol 18: e143-52.

ii. Esta determinación la realiza el investigador. Una vez confirmada la PD, la fecha inicial de la documentación de la PD se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

Para la cohorte B (CPNM):

1. Los tratamientos previos deben incluir un AcM anti-PD-1/PD-L1 Y una quimioterapia basada en platino.

2. El AcM anti-PD-1/PD-L1 o la quimioterapia basada en platino deben haberse utilizado en uno de los siguientes escenarios:

• Enfermedad localmente avanzada e irresecable.
• Enfermedad metastásica.
• Tratamiento adyuvante con progresión de la enfermedad que ocurrió dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis.

3. El AcM anti-PD-1/PD-L1 o la quimioterapia basada en platino deben haberse utilizado en uno de los siguientes escenarios:

• Enfermedad localmente avanzada e irresecable.
• Enfermedad metastásica.
• Tratamiento adyuvante con progresión de la enfermedad que ocurrió dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis o sin terapia anti-PD-1/PD-L1 previa y fracaso del tratamiento estándar (cohortes C, D o E).

6. Para las cohortes A, C, D y E: Haber recibido no más de 3 líneas de tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. La terapia previa en un entorno adyuvante o neoadyuvante no se considera una línea de tratamiento sistémico previa. Para la cohorte B (CPNM), no hay limitación en el número de líneas de tratamiento sistémico previo.

7. Tener enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo evaluado por el investigador local del centro y/o el radiólogo. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

8. Haber proporcionado el consentimiento informado firmado para el ensayo.

9. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo obtenida después del tratamiento con anti-PD-1/PD-L1 o una biopsia de núcleo o escisional recién obtenida de una lesión tumoral que no haya sido irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE) a las láminas. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido de archivo.

10. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayor del 50% en la ecocardiografía o en una gammagrafía de adquisición múltiple con puerta (MUGA).

11. Tener una función orgánica adecuada.

12. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

13. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

1. No es una mujer con potencial de fertilidad. Se considera que las mujeres están en la posmenopausia y no tienen potencial de fertilidad si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotor) o si se han sometido a una ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos seis semanas antes de la fase de selección. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales, se considera que no tiene potencial de fertilidad.

2. Mujer con potencial de fertilidad que acepta seguir las pautas de anticoncepción durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

La anticoncepción altamente eficaz se define como:

• Abstinencia total: cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos de anticoncepción aceptables).
• Esterilización femenina: cuando la paciente del estudio se ha sometido a una ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de recibir el tratamiento del estudio. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.
• Esterilización del compañero masculino (con la documentación adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las pacientes del estudio, el compañero masculino esterilizado debe ser el único compañero de esa paciente.
• Uso de una combinación de dos de los siguientes:

• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU), y
• Métodos de barrera de anticoncepción: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
• Métodos de anticoncepción hormonal (por ejemplo, oral, inyectable, implantable).

14. Un participante masculino debe aceptar utilizar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Haber interrumpido el tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario de grado 3 o superior por el tratamiento anti-PD-1 o anti-PD-L1 previo, o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o co-inhibidor de las células T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Haber recibido tratamiento sistémico antitumoral previo, incluidos agentes de investigación, dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del tratamiento.

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos debido a terapias previas a ≤grado 1 o haber vuelto a la línea de base. Los participantes con ≤grado 2 de neuropatía pueden ser elegibles.

3. Haber recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).

4. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas. Las vacunas o refuerzos contra el COVID no deben administrarse durante el ciclo 1 o dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

5. Estar participando actualmente o haber participado en un estudio de un agente de investigación o haber utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Nota: Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación previo.

6. Haber tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

7. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Tener antecedentes de otra neoplasia primaria en los últimos 2 años, con la excepción del cáncer de piel basal o escamoso, o carcinoma in situ del cuello uterino o la mama que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa.

9. Tener metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen (tenga en cuenta que la nueva imagen debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

10. Tener una hipersensibilidad conocida grave a los componentes del tratamiento del estudio.

11. Tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

12. Participantes con enfermedad inflamatoria intestinal.

13. Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tener neumonitis actual.

14. Tener una infección activa que requiera terapia sistémica.

15. Participantes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y/o antecedentes de infecciones por hepatitis B o C, o que se sepa que son positivos para el antígeno de la hepatitis B (HBsAg)/ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o anticuerpos o ARN de la hepatitis C. La hepatitis C activa se define como un resultado conocido positivo para los anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos del ARN del VHC superiores al límite inferior de detección del ensayo.

16. Prolongación del intervalo QT corregido \[QTcF (intervalo QT corregido de Fridericia)] a más de 480 mseg cuando el equilibrio de electrolitos es normal.

17. Alteración cardiovascular significativa: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses de la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico (incluida la anticoagulación oral).

18. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Si un participante se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la cirugía y de la toxicidad y/o las complicaciones que requirieron la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

19. Incapacidad para tomar medicamentos orales, o síndrome de malabsorción o cualquier otra condición gastrointestinal no controlada (por ejemplo, náuseas, diarrea o vómitos) que pueda afectar la biodisponibilidad de AN0025.

20. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el participante, en opinión del investigador tratante.

21. Tener un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.

22. Estar embarazada o amamantando o esperar concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.