Vacuna contra el VPH PRGN-2009, sola o en combinación con un inhibidor de PD-L1/TGF-beta (M7824), en sujetos con cánceres asociados al VPH.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Pacientes con diagnóstico citológico o histológico de enfermedad avanzada localmente o metastásica asociada al virus del papiloma humano (VPH) que no sea susceptible de terapias locales potencialmente curativas (solo Fase I):

• Cánceres de cuello uterino;
• Cánceres de orofaringe p16+;
• Cánceres de ano;
• Cánceres de vulva, vagina, pene y cáncer de células escamosas del recto;
• Otros tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos (p. ej., pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.
• Pacientes con diagnóstico citológico o histológico de carcinoma de células escamosas de orofaringe p16-positivo de estadio II o III de reciente diagnóstico, programados para terapia definitiva, o con carcinoma de células escamosas sinonasal VPH-positivo de estadio II o III o IVA o IVB de reciente diagnóstico, elegibles para cirugía primaria (solo Fase II).
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 (solo Fase I).
• Solo Fase I: Los participantes deben haber recibido una línea previa de quimioterapia sistémica en el entorno recurrente/metastásico, así como terapia de bloqueo de puntos de control en tumores con aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cuello uterino p16+). Las excepciones a esto incluyen a los participantes que no son elegibles para recibir la terapia estándar.
• Hombres o mujeres; Edad >= 18 años.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <= 2
• Función hematológica adecuada en la evaluación inicial, según se indica a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1 x 109/L;
• Hemoglobina >= 9 g/dL;
• Plaquetas >= 75.000/microlitro.
• Función renal y hepática adecuada en la evaluación inicial, según se indica a continuación:

• Creatinina sérica <= 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 40 ml/min para el participante con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG) en lugar de la creatinina o la aclaramiento de creatinina);
• Bilirrubina <= 1,5 x LSN O, en pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total <= 3,0 x LSN;
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 x LSN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso los valores deben ser <= 3 x LSN).
• Los efectos de las inmunoterapias (vacuna PRGN-2009 y M7824) sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que M7824 y PRGN-2009 utilizados en este ensayo son posiblemente teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y hasta 2 meses después de la última dosis del tratamiento con M7824. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR). Los participantes con VIH positivo deben tener un recuento de células del grupo de diferenciación 4 (CD4) >= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inclusión, estar en tratamiento antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber presentado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inclusión.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con administración previa de fármacos de investigación, vacunas vivas, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto para la terapia paliativa dirigida a los huesos) en los últimos 28 días antes de la primera administración del fármaco, a menos que el investigador haya evaluado que todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento residual se hayan resuelto o sean mínimas y considere que el participante es, de otro modo, adecuado para la inclusión. Los participantes pueden continuar con la terapia hormonal adyuvante en el contexto de un cáncer tratado de forma definitiva (p. ej., cáncer de mama).
• Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco (se permiten procedimientos mínimamente invasivos, como biopsias diagnósticas).
• Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central activas conocidas (menos de un mes desde la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieran tratamiento anticonvulsivo (<3 meses) o accidente cerebrovascular clínicamente significativo (<3 meses). Para ser elegibles, los participantes deben tener imágenes repetidas del sistema nervioso central (SNC) al menos un mes después del tratamiento definitivo que muestren enfermedad estable del SNC. También se excluyen los participantes con evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en las imágenes de referencia, a menos que la hemorragia sea de grado <= 1 y se haya demostrado que es estable en dos exploraciones de imagen consecutivas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M7824 y la vacuna PRGN-2009 no se han probado en mujeres embarazadas y existe un potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con este protocolo.
• Solo para la Fase I, Brazo 1B: Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunostimulante, con excepción de:

• Diabetes tipo I, eccema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
• La administración de esteroides para otras afecciones por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable;
• Se excluyen los sujetos que reciben terapia con corticosteroides sistémicos intravenosos u orales, con la excepción de dosis fisiológicas de corticosteroides (<= el equivalente de prednisona 10 mg/día) u otros inmunosupresores, como azatioprina o ciclosporina A, debido al potencial de inmunosupresión. Para estos sujetos, estos tratamientos excluidos deben suspenderse al menos 1 semana antes de la inclusión para el uso reciente a corto plazo (<= 14 días) o suspenderse al menos 4 semanas antes de la inclusión para el uso a largo plazo (> 14 días). Además, el uso de corticosteroides como premedicación para estudios con contraste es aceptable antes de la inclusión y durante el estudio.
• Solo para la Fase I: Sujetos con antecedentes de enfermedad crónica o aguda intercurrente grave, como enfermedad cardíaca o pulmonar, enfermedad hepática, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (en los últimos 3 meses), fracción de eyección ventricular izquierda conocida <50% (no se requiere la confirmación de una fracción de eyección (FE) > 50% para la elegibilidad), antecedentes de miocarditis o infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) u otra enfermedad que el Investigador considere de alto riesgo para el tratamiento con el fármaco M7824.
• Solo para la Fase I: Sujetos que se niegan a aceptar productos sanguíneos según lo indique la necesidad clínica.
• Antecedentes de segunda neoplasia en los 3 años anteriores a la inclusión, excepto por los siguientes: cáncer de piel localizado tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer superficial de vejiga, otro cáncer localizado que haya sido tratado adecuadamente o neoplasia que no requiera tratamiento sistémico activo (p. ej., leucemia linfocítica crónica (LLC) de bajo riesgo). Para los participantes inscritos en la fase I del protocolo, se permite una segunda neoplasia impulsada por el VPH.
• Solo para la Fase I, Brazo 1B: Sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a anticuerpos monoclonales o sus excipientes (grado >= 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)) que serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inclusión.
• Trasplante alogénico previo de tejidos/órganos sólidos.
• Para los participantes que puedan recibir M7824: efectos secundarios previos que pusieron en peligro la vida como resultado de la terapia previa con inhibidores de puntos de control.
• Participantes con saturación de oxígeno pulsioximétrica < 92% en aire ambiente en la evaluación inicial.
• Participantes que no pueden proporcionar consentimiento informado.
• Participantes cuya inclusión en el ensayo, a juicio del investigador principal (IP), provocaría un tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento curativo de > 70 días (solo Brazo 2A).