TWICE-IRI: Optimización de la terapia de segunda línea con aflibercept, irinotecán (día 1 o día 1 y 3), 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un estudio aleatorizado de fase III.

Criterios de inclusión:

1. Presentación del consentimiento informado firmado y fechado, y manifestación de la voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y de estar disponible durante toda su duración. Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y por escrito.

2. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

3. Edad entre 18 y 75 años.

4. Índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0-1.

5. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

6. Carcinoma de colon y/o recto confirmado histológicamente.

7. Enfermedad metastásica irresecable confirmada.

8. Al menos una metástasis tumoral medible y/o evaluable mediante TC o RM según los criterios RECIST versión 1.1.

9. Terapia previa con oxaliplatino como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica (se permite, pero no es obligatorio, el uso previo de bevacizumab o anticuerpos monoclonales anti-EGFR). Se puede considerar como tratamiento de primera línea el tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino, siempre que hayan transcurrido menos de 6 meses desde su finalización. Se permite el uso previo de irinotecán en combinación con oxaliplatino y 5-FU como tratamiento de primera línea, siempre que el intervalo entre la última administración de irinotecán y la progresión de la enfermedad sea de al menos 6 meses (es decir, intervalo sin irinotecán ≥ 6 meses).

10. Prueba de embarazo en orina y/o suero negativa realizada en los 7 días previos a la inclusión, si la paciente es mujer en edad fértil.

11. Parámetros de laboratorio clínicos adecuados, según lo siguiente:

• Nivel sérico total de bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN),
• Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L,
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L,
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL,
• Nivel de creatinina sérica ≤ 150 µM,
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L,
• Calcio ≥ 1 x LSN,
• Fosfatasa alcalina (ALP) < 3 x LSN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x LSN (en caso de metástasis hepáticas, < 5 x LSN),
• Proteinuria < 2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤ 1 g/24 horas.

12. Para mujeres en edad fértil y para hombres, acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento del cribado hasta el final del estudio y durante 6 meses después de la administración de la última dosis de cualquier medicamento del estudio. Un método anticonceptivo altamente eficaz consiste en la esterilización previa, un dispositivo intrauterino, un sistema intrauterino liberador de hormonas, anticonceptivos orales o inyectables, métodos de barrera y/o abstinencia sexual total.

13. Afiliación al sistema de salud francés.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de evento trombótico arterial en los últimos 6 meses (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio).

2. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar de la terapia médica óptima), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

3. Uso previo de aflibercept.

4. Eventos adversos de terapias antineoplásicas previas de grado ≥ 2 (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer \[NCI-CTCAE\] versión 5.0), excepto neuropatía y alopecia.

5. Obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal.

6. Deficiencia conocida de DPD. Si no se conoce para el paciente, se debe realizar una prueba de DPD durante el período de cribado (los pacientes con uracilemia ≥ 16 ng/mL no son elegibles).

7. Deficiencia conocida de UGT1A1 (por ejemplo, síndrome de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar). Si no se conoce para el paciente, se debe realizar una prueba genética de UGT1A1 durante el período de cribado para los pacientes con hiperbilirrubinemia (es decir, nivel total de bilirrubina > 1 x LSN).

8. Infección activa que requiera antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio.

9. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).

10. Alergia o hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a los ingredientes de cualquier medicamento del estudio.

11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

12. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y de seguimiento, según el criterio del investigador.

13. Terapia antitumoral concomitante no planificada (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida molecular, inmunoterapia).

14. Uso concomitante de la hierba de San Juan (millepertuis), vacuna contra la fiebre amarilla, vacunas atenuadas vivas (VAV) y fenitoína.

15. Tratamiento con cualquier otro producto medicinal de investigación en los 28 días anteriores o en 5 vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

16. Cualquier otra enfermedad, infección bacteriana, vírica o fúngica activa no controlada que requiera terapia sistémica, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que sugiera razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de los medicamentos del estudio y que pueda afectar la interpretación de los resultados, o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

17. Malignidad previa o concurrente, excepto el carcinoma basocelular o espinocelular de piel, el cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer para el cual el paciente haya estado libre de enfermedad durante tres años antes de la inclusión en el estudio.

18. Procedimiento quirúrgico (incluida biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de la herida o cualquier otra cirugía importante que implique la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.

19. Procedimiento quirúrgico menor, incluido el colocación de un dispositivo de acceso vascular, en los 2 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

20. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

21. Enfermedad cardíaca activa clínicamente significativa (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA).

22. Evento tromboembólico venoso (incluida la embolia pulmonar) de grado 3 o 4 en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.