Un estudio de BPI-1178 en pacientes con tumor sólido avanzado y cáncer de mama HR+/HER2-.

Criterios de inclusión:

1. Haber dado consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Ser hombre o mujer, de ≥18 años de edad.

3. Pacientes con tumores sólidos avanzados:

• Fase 1: Tumores sólidos localmente avanzados, recurrentes o metastásicos, confirmados histológica o citológicamente, que sean refractarios a la terapia estándar o para los cuales no exista una terapia estándar de atención.
• Fase 2a, Cohorte A: Cáncer de mama HR+/HER2-, localmente avanzado, recurrente o metastásico, con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina de primera línea (no fulvestrant) o intolerancia a la misma, confirmado histológicamente por las lesiones primarias y/o metastásicas, que no sea susceptible de quimioterapia o tratamiento quirúrgico o radioterapia curativa; si la patología de las lesiones primarias y metastásicas es inconsistente, el diagnóstico debe basarse en la patología de las lesiones metastásicas.
• Fase 2a, Cohorte B: Cáncer de mama HR+/HER2-, localmente avanzado, recurrente o metastásico, sin terapia sistémica previa en esta situación de la enfermedad o con recurrencia más de 1 año después de la finalización de la terapia endocrina adyuvante, confirmado histológicamente por las lesiones primarias y/o metastásicas, que no sea susceptible de quimioterapia o tratamiento quirúrgico o radioterapia curativa; si la patología de las lesiones primarias y metastásicas es inconsistente, el diagnóstico debe basarse en la patología de las lesiones metastásicas.
• Las pacientes con cáncer de mama en la Fase IIa también deben cumplir los siguientes criterios:

(1) Las pacientes posmenopáusicas deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

1. Edad ≥ 60 años;

2. Pacientes < 60 años que hayan cesado la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos y que no hayan recibido quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno u inhibidores de la función ovárica, y que tengan niveles de estrógeno y FSH en sangre dentro del rango de referencia para mujeres posmenopáusicas;

3. Ovariectomía bilateral previa;

4. Pacientes < 60 años que estén siendo tratados con tamoxifeno o toremifeno con niveles de estrógeno y FSH en sangre dentro del rango de referencia para mujeres posmenopáusicas.

(2) Las pacientes premenopáusicas/perimenopáusicas deben cumplir los siguientes criterios: Las pacientes premenopáusicas/perimenopáusicas que requieran supresión de la función ovárica deben iniciar el tratamiento al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio y el tratamiento debe mantenerse durante el ensayo.

4. Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1.

5. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

6. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1.

7. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos, definida como sigue:

1. recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L, plaquetas ≥100 × 10^9/L, hemoglobina ≥100 g/L;

2. bilirrubina total ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para el síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤3 × LSN;

3. creatinina sérica ≤1,5 × LSN o una depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥50 ml/min; proteína en orina medida por método semicuantitativo <2+; si la proteína en orina medida por método semicuantitativo en la línea de base ≥2+, proteína en orina de 24 horas <1 g;

4. tiempo de tromboplastina parcial activada y razón normalizada internacional ≤1,5 × LSN;

5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%;

6. Intervalo QT corregido (QTcF) <450 ms para hombres y <470 ms para mujeres en reposo.

8. Las pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis de BPI-1178, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la administración si tienen potencial de fertilidad, o deben tener evidencia de que no tienen potencial de fertilidad; los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 120 días después de la última dosis de BPI-1178.

9. Todos los pacientes deben tener suficiente capacidad de comportamiento mental, comprender la naturaleza y el significado del estudio, así como los riesgos asociados con el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Actualmente en tratamiento o que hayan recibido inhibidores de CDK4/6.

2. Tener alergias o antecedentes de alergias graves.

3. Haber participado en cualquier ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de BPI-1178.

4. Haber recibido terapia antitumoral (incluida quimioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia, embolización tumoral, etc.; haber recibido radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del producto de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el producto de investigación <excepto para las pacientes premenopáusicas/perimenopáusicas con terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRHa] permitida en el estudio de Fase IIa>.

5. Otras neoplasias presentes o presentes en el pasado en el momento de la inclusión o que aún estén en tratamiento en el momento de la inclusión (solo aplicable al estudio de Fase IIa).

6. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo antes de la inclusión, definida por CTCAE (v5.0) Grado ≥2 (excepto la pérdida de cabello).

7. Presencia de tercer espacio intersticial que no pueda controlarse mediante drenaje u otros métodos (como grandes cantidades de derrame pleural y ascitis).

8. Requiere tratamiento con esteroides a largo plazo.

9. Tener hipopotasemia e hipomagnesemia no corregibles en el momento de la inclusión.

10. Cumplir cualquiera de los siguientes criterios: Diversas alteraciones clínicamente significativas del ritmo y la conducción cardíaca, como fibrilación auricular, bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo de la conducción de tercer grado, bloqueo de la conducción de segundo grado y intervalo PR > 250 mseg; Varios factores que podrían aumentar los riesgos de aumento del QT o eventos de arritmia, por ejemplo, insuficiencia cardíaca sintomática - clase 2-4 de la New York Heart Association (NYHA), síndrome de QT congénito, síndrome de Brugada, antecedentes de aumento del QT (> 470 ms para hombres, > 480 ms para mujeres) o ataque de TdP, familiar de primer grado con síndrome de QT o muerte súbita antes de los 40 años con causa no explicada, y medicación concomitante que pueda prolongar el intervalo QT; Sufrir de las siguientes enfermedades dentro de los 6 meses anteriores a la administración del producto de investigación, incluyendo angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o embolia pulmonar, o someterse a revascularización cardíaca.

11. Infección activa conocida, como hepatitis B (ADN de VHB ≥ 200 UI/ml), hepatitis C, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

12. Tener antecedentes de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

13. Según el juicio de los investigadores, podría haber múltiples factores que podrían afectar la administración y la absorción de BPI-1178, incluidos factores gastrointestinales (por ejemplo, trastorno gastrointestinal inflamatorio obviamente incontrolable, colostomía abdominal dentro de los 6 meses o antecedentes de perforación gastrointestinal, resección extensa del intestino delgado y necesidad de alimentación por sonda o suplementos nutricionales por vía parenteral, incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.).

14. Tener compresión de la médula espinal, metástasis de las meninges o metástasis cerebrales con síntomas evidentes. Los siguientes casos de metástasis cerebrales sin síntomas pueden ser incluidos: metástasis cerebrales sin síntomas evidentes diagnosticadas en la visita de cribado, no se requiere tratamiento con esteroides y/o tratamiento local según el criterio del investigador; metástasis cerebrales sin síntomas evidentes después del tratamiento local (como radioterapia), y se han suspendido los esteroides y/o la terapia antiepiléptica durante al menos 7 días antes de la primera administración de BPI-1178.

15. Según el juicio del investigador, tener una enfermedad concomitante (como hipertensión grave, diabetes, enfermedad tiroidea, infección grave, hipertensión portal, cirrosis, etc.) que ponga en peligro la seguridad de los sujetos o afecte la finalización del estudio.

16. Haber tenido una cirugía mayor (craniotomía, toracotomía o laparotomía) o heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de BPI-1178.

17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres fértiles con prueba de embarazo positiva en la línea de base.

18. Cualquier factor que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y que pueda afectar el cumplimiento del estudio por parte del sujeto.

19. Abuso de drogas, adicción al alcohol, enfermedad médica y mental y barreras sociales, según el criterio del investigador, que puedan interferir con la participación de los sujetos en el estudio o afectar la evaluación de los puntos finales del estudio. Cualquier factor que el investigador considere que puede hacer que los sujetos no sean aptos para recibir BPI-1178. Los sujetos no están dispuestos o no pueden cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.