Quimioterapia e inmunoterapia como tratamiento para el cáncer colorrectal metastásico MSS con alta infiltración inmune.

Aproximadamente el 85% de los casos de cáncer colorrectal no metastásico (CCR) están relacionados con la inestabilidad cromosómica y presentan un sistema de reparación de errores de emparejamiento de ADN (DNA Mismatch-Repair) funcional (pMMR); también se denominan CCR con estabilidad de microsatélites (MSS). El resto de los CCR, es decir, el 15%, presentan "inestabilidad de microsatélites" (MSI) con un sistema de reparación de errores de emparejamiento de ADN deficiente (dMMR). Estos últimos se caracterizan por la generación de numerosos neoantígenos, lo que resulta en una alta respuesta inmune antitumoral y una alta infiltración de linfocitos peri- y/o intratumoral (TIL). Recientemente, los investigadores demostraron, mediante un índice inmune validado prospectivamente, que el 14% de los CCR localizados MSS/pMMR también presentan una alta infiltración de linfocitos CD3+. Este mismo índice inmune ha permitido medir una alta infiltración de linfocitos en metástasis hepáticas, en particular, en pacientes tratados con XELOX/FOLFOX.

Pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD1 (proteína de muerte programada-1), es un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI) del eje PD1/PD-L1, y ha sido aprobado recientemente en muchos tipos de cáncer. Se ha informado recientemente que los anticuerpos anti-PD1 son muy eficaces en pacientes con CCR metastásico (mCCR) dMMR. En el estudio de Le DT et al., el mCCR pMMR no parecía beneficiarse de los anticuerpos anti-PD1. Sin embargo, es posible que el 20% de los mCCR pMMR con una alta infiltración de CD3+ en el tumor representen un subgrupo de mCCR pMMR sensibles a los ICI, como ocurre en el mCCR dMMR. Por último, la muerte celular inmunogénica inducida por la quimioterapia, como el oxaliplatino, puede aumentar la eficacia de los ICI.

El valor pronóstico de la infiltración de linfocitos ha sido demostrado en el CCR por varios equipos. Sin embargo, no se utiliza ninguna prueba validada en la práctica clínica de rutina. Anteriormente, los investigadores describieron un método automatizado y reproducible para el análisis de TIL y lo validaron para su uso clínico. Las pruebas automatizadas que evalúan el TIL se realizan en láminas virtuales y han demostrado que, de los 1.220 tumores analizados, el 20% presentaban una alta infiltración de células T CD3+. Los pacientes que presentaban un CCR pMMR con una alta infiltración inmune presentaban una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) (HR=0,70; p=0,02). Un immunoscore® descrito por Galon et al. también tiene un alto valor pronóstico en el CCR y se basa en la infiltración de células T CD3+ y CD8+ en el centro y la periferia del tumor. Por último, se ha encontrado que aproximadamente el 14% de los tumores con una alta infiltración inmune se encuentran en pacientes con CCR metastásico.

Los investigadores formularon la hipótesis de que los pacientes con un CCR pMMR con una alta infiltración inmune pueden ser sensibles a los ICI. Por lo tanto, se recogerán y analizarán prospectivamente bloques de tumores primarios resecados. Para cada paciente, se analizarán láminas que contengan tejido tumoral y tejido no tumoral adyacente utilizando dos técnicas: immunoscore® y TuLIS score. Esto consiste en inmunohistoquímica con tinción de CD3 y CD8. Las láminas se escanearán y analizarán mediante análisis de imágenes, como se describió anteriormente. A continuación, los tumores se clasificarán como que tienen una respuesta inmune "alta" o "baja" según el tipo de infiltración de linfocitos, lo que es independiente de las condiciones preanalíticas. Solo los pacientes con una alta respuesta inmune serán elegibles para el ensayo POCHI. Se analizarán otros biomarcadores, como otras poblaciones inmunes o la carga mutacional. Si los investigadores identifican un índice inmune que parece clínicamente relevante para predecir la sensibilidad a los ICI en el mCCR pMMR, esto permitirá planificar un ensayo aleatorizado de fase III que compare la quimioterapia y el anticuerpo antiangiogénico frente a la quimioterapia y el anticuerpo antiangiogénico más pembrolizumab en pacientes con un mCCR pMMR con un alto índice inmune y/o un genotipo hipermutado.

Los investigadores eligieron la SLP a los 10 meses como punto final primario en el ensayo POCHI porque es un marcador sustituto de la supervivencia global (SG). Actualmente, la mediana de SLP en primera línea con un doblete más un agente biológico oscila entre 8 y 11 meses en el mCCR irresecable, lo que corresponde a una SLP del 50% a los 10 meses. La hipótesis clínica alternativa de obtener que el 70% de los pacientes estén vivos y sin progresión a los 10 meses es ambiciosa y actualmente no se logra con las terapias actuales más un agente biológico. Hasta ahora, no existen datos sobre los resultados de supervivencia de los pacientes con un mCCR MSS con un alto índice de infiltración inmune.