Un estudio de poziotinib en pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en neoplasias avanzadas.

Criterios de inclusión principales:

1. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.

2. Los pacientes deben presentar evidencia histológica o citológica de un cáncer sólido maligno avanzado o metastásico, y no debe existir ninguna terapia disponible que se sepa que confiera una probabilidad razonable de beneficio clínico.

3. Los pacientes con cáncer de mama (BC) deben presentar una mutación activadora de HER2 determinada mediante secuenciación de nueva generación (NGS) realizada en muestras de tumor o plasma, y:

• Cáncer de mama HER2 positivo a la inmunohistoquímica (IHC) que ha progresado tras el tratamiento con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina (T-DM1) en el entorno metastásico, a menos que exista enfermedad recurrente en un plazo de 12 meses tras el tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
• Cáncer de mama HER2 negativo a la IHC, receptor de estrógeno/receptor de progesterona (ER/PR) positivo que ha progresado tras o después de una terapia endocrina de primera línea adecuada en el entorno metastásico.
• Cáncer de mama HER2 negativo a la IHC, ER/PR negativo que ha progresado tras el tratamiento de primera línea (cualquier régimen estándar basado en quimioterapia) en el entorno metastásico.

4. Los pacientes con cáncer colorrectal (CRC) con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) deben haber recibido una terapia adecuada basada en inhibidores de puntos de control.

5. El tumor del paciente debe ser positivo para una mutación de EGFR o HER2 según las pruebas de ADN de tejido tumoral o muestras de plasma. Los pacientes con mutaciones de EGFR o HER2 documentadas pueden ser identificados mediante pruebas locales de los centros participantes utilizando pruebas de secuenciación de nueva generación. El paciente debe tener un tumor sólido con al menos una de las siguientes mutaciones activadoras:

• Cohortes 1-3: Mutaciones activadoras de HER2 (al menos una de las siguientes) Furin-Like/Extracellular. S310F/Y Transmembrane. I655V, V659E, R678Q, V697L Kinase Domain. Inserción del exón 20, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
• Cohortes 4-5: Mutaciones activadoras de EGFR (al menos una de las siguientes) Extracellular & Transmembrane: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Kinase Domain: Inserción del exón 20, E709X, E709\_T710del insD, L718X, G719X, I740\_K745dupIPVAIK, I740\_K745dup, V742I, L747X, E746\_A750del, A750P, S768I, S768I/V769L, S768I/V774M, L833V, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V.

6. Los pacientes deben presentar enfermedad medible.

7. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben presentar enfermedad estable en el SNC y no mostrar evidencia de crecimiento en las imágenes durante al menos 4 semanas tras la radioterapia u otra terapia ablativa locorregional. Los síntomas del SNC deben ser estables y no requerir medicación antiepiléptica y/o > 2 mg/día de dexametasona equivalente, excepto para los pacientes con GBM (Cohorte 4), en los que se permite el uso de medicación antiepiléptica y/o hasta 4 mg/día de dexametasona equivalente.

8. Los pacientes deben tener un buen estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 1.

9. Los pacientes deben tener una función hematopoyética, renal y hepática adecuada.

Criterios de exclusión:

1. El paciente presenta una mutación de EGFR T790.

2. El paciente tiene cáncer de mama o gástrico sin mutaciones de HER2 elegibles (ver Criterios de inclusión).

3. Los pacientes con GBM incluidos en la Cohorte 4 han sido tratados con un inhibidor de la terapia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo, bevacizumab).

4. El paciente requiere tratamiento con un medicamento que sea un inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o CYP2D6, o ha sido tratado con dichos medicamentos en los 15 días previos al tratamiento con poziotinib.

5. El paciente presenta ≥ grado 2 de trastornos cutáneos (erupción), mucositis o estomatitis en los 15 días previos al tratamiento con poziotinib.

6. El paciente presenta un trastorno gastrointestinal o malabsorción que impide el tratamiento con medicamentos orales.

7. El paciente presenta enfermedad hepática o biliar activa (excepto el síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedades hepáticas crónicas estables).

8. El paciente tiene antecedentes de pancreatitis inducida por fármacos.

9. El paciente tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

10. El paciente tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York o una arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento.

11. El paciente presenta un alto riesgo de enfermedad cardíaca según lo determine el investigador. Si se considera que el paciente tiene un alto riesgo cardíaco, se puede considerar la inclusión si un ecocardiograma (ECHO) o una adquisición multigated (MUGA) durante el cribado demuestra una fracción de eyección cardíaca ≥ 50 %.

12. El paciente tiene un intervalo QTc > 470 ms.

13. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia en el año previo al tratamiento con poziotinib. Los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes son elegibles: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células transicionales, la neoplasia intraepitelial cervical y el melanoma in situ), cáncer de próstata confinado a un órgano sin evidencia de enfermedad progresiva.