Un estudio de E7386 en combinación con otros fármacos antineoplásicos en participantes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

1. Solo para el grupo de CHC:

Participantes con diagnóstico confirmado de CHC no resecable que cumplan con alguno de los siguientes criterios:

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de CHC, excluyendo tumores fibrolamelares, sarcomatoides o CHC mixtos colangiocíticos.

2. Diagnóstico clínico confirmado de CHC según los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD), incluyendo cirrosis de cualquier etiología y/o infección crónica por hepatitis B o C.

Solo para el grupo de tumores sólidos (ST), excepto para CHC:

Participantes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido para el cual no existe una terapia estándar alternativa o una terapia efectiva.

2. Esperanza de vida de \>=12 semanas.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

4. Todos los eventos adversos (EA) debidos a la terapia antitumoral previa deben haber regresado al grado 0 o 1, excepto la alopecia, o hasta el grado 2 de neuropatía periférica (la función renal/médula ósea/hígado debe cumplir con los criterios de inclusión).

5. Período de eliminación adecuado antes de la administración del fármaco del estudio:

1. Quimioterapia y radioterapia: 3 semanas o 5 veces la vida media, lo que sea más corto.

2. Cualquier terapia antitumoral con anticuerpo: 4 semanas o más.

3. Cualquier fármaco o dispositivo en investigación: 4 semanas o más.

4. Transfusión de sangre/plaquetas o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF): 2 semanas o más. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación.

6. Presión arterial (PA), función renal, función de la médula ósea, función hepática y niveles séricos de minerales adecuados.

7. Al menos una lesión medible basada en mRECIST (para los subgrupos de CHC en la fase de escalada de dosis) o en RECIST 1.1 (para los demás subgrupos de tumores sólidos en la fase de escalada de dosis y todos los subgrupos en las fases de expansión y optimización de dosis), que cumpla con los siguientes criterios:

• Al menos 1 lesión de \>=1,0 centímetros (cm) en el diámetro más largo para una lesión no ganglionar o \>=1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que sea medible de forma seriada según RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM).
• Las lesiones que hayan recibido radioterapia de haz externo o terapias locorregionales como ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial (TACE)/embolización transarterial (TAE) deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión objetivo.

8. Solo para participantes con CHC: puntuación de Child-Pugh A. Nota: Si se observó una puntuación de Child-Pugh de 7 o más durante el cribado o la línea de base, el participante no es elegible y no se permite una nueva evaluación de la puntuación de Child-Pugh.

9. Solo para participantes con CHC: participantes clasificados en etapa B (no aptos para terapia locorregional o refractarios a la terapia locorregional, y no aptos para un tratamiento curativo) o etapa C según el sistema de estadificación de la Clínica de Cáncer de Barcelona (BCLC).

10. Solo para el subgrupo de CHC en la fase de expansión: la terapia sistémica previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica se define a continuación:

a. Participantes que han recibido solo una línea previa de terapia basada en inmunooncología (IO) y han progresado después del tratamiento previo con IO, o participantes no elegibles para IO que no han recibido terapia sistémica previa. Los participantes que previamente recibieron tratamiento con lenvatinib no son elegibles.

11. Solo para el subgrupo de CRC en la fase de expansión: los participantes deben haber recibido al menos 2 regímenes previos (sin exceder los 4 regímenes previos) o no pudieron tolerar el tratamiento estándar y deben haber recibido las siguientes terapias previas en el entorno metastásico si están aprobadas y disponibles localmente (progresión con al menos 1 régimen previo en el entorno metastásico o no pudieron tolerar el tratamiento estándar):

Nota: La quimioterapia adyuvante se considera tratamiento sistémico previo si hay evidencia documentada de progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Nota: Si se determina que un participante no tolera el tratamiento estándar previo, el participante debe haber recibido al menos 2 ciclos de esa terapia. Nota: Los participantes que han recibido un inhibidor de la tirosina quinasa oral (por ejemplo, regorafenib) no son elegibles.

1. Fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino con o sin un anticuerpo monoclonal anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo, bevacizumab). Nota: El capecitabino es aceptable como equivalente a la fluoropirimidina en el tratamiento previo. Nota: Los participantes que previamente recibieron fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán como parte del mismo y único régimen de quimioterapia, por ejemplo, FOLFOXIRI o FOLFIRINOX, pueden ser elegibles después de la discusión con el patrocinador.

2. Quimioterapia con anticuerpo monoclonal anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) para participantes con cáncer colorrectal con el gen RAS (KRAS/NRAS) silvestre (WT). Nota: Los participantes con RAS (KRAS/NRAS) WT con lesiones de CRC derecha o izquierda que pueden no haber sido tratados con anticuerpo anti-EGFR según las pautas locales son elegibles.

3. Inhibidor de BRAF (en combinación con cetuximab ± binimetinib) para tumores con mutación BRAF V600E.

4. Inhibidor del punto de control inmunitario para participantes con cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

12. Solo para el subgrupo de EC en la fase de expansión: los participantes deben tener EC que haya progresado después de la quimioterapia basada en platino y una terapia dirigida al punto de control 1 (PD-[L]) del cáncer de endometrio (los participantes no elegibles para la terapia de IO que han progresado después de la quimioterapia basada en platino son elegibles). Se permiten hasta 3 terapias sistémicas previas, de las cuales hasta 2 son para enfermedad metastásica o localmente avanzada. Nota: No hay restricciones con respecto a las terapias hormonales previas. Solo para la fase de optimización de dosis: los participantes deben tener EC que haya progresado después de la quimioterapia basada en platino y una terapia dirigida al punto de control 1 (PD-[L]) del cáncer de endometrio. Se permiten hasta 3 líneas de terapia previa, independientemente del entorno. Los participantes deben ser elegibles para el tratamiento con paclitaxel o doxorrubicina en monoterapia, según lo determine el investigador, teniendo en cuenta las terapias previas recibidas para el EC. Nota: Se permite la terapia hormonal previa y la radiación y no se consideran líneas de terapia previas.

Criterios de exclusión:

1. Cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas:

• Insuficiencia cardíaca de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) Clase II o superior.
• Prolongación del intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) mayor de (\>) 480 milisegundos (mseg).
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor de (\<) 50 por ciento (%).

2. Cirugía mayor dentro de los 21 días o cirugía menor (es decir, excisión simple) dentro de los 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio. El participante debe haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con la cirugía a un grado menor de 2. Nota: La cicatrización adecuada de la herida después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.

3. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: el patrocinador ha evaluado si se debe incluir a participantes con VIH. Dado que este es el primer estudio de combinación de E7386 con lenvatinib y que el principal mecanismo de acción de E7386 es la inmunomodulación del microambiente tumoral, junto con el hecho de que varias terapias antirretrovirales tienen interacciones farmacológicas con los sustratos del citocromo P450 3A (CYP3A), el patrocinador ha decidido no incluir a estos participantes en este momento. Sin embargo, se realizarán consideraciones adicionales en el futuro en función de los nuevos datos emergentes. Nota: Las pruebas de VIH son necesarias solo durante el cribado cuando lo exige la autoridad sanitaria local.

4. Participantes con proteinuria en la prueba de tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con una proteína en orina de \>=1 gramo por 24 horas no serán elegibles.

5. Infección activa que requiera tratamiento sistémico (excepto por la infección por hepatitis B y/o C [VHB/VHC] en participantes con CHC).

En caso de participantes con HBsAg (+) en participantes con CHC:

• La terapia antiviral para el VHB no está en curso.
• La carga viral de VHB es de 2000 unidades internacionales por mililitro (UI/mL) o más en el período de cribado, aunque la terapia antiviral para el VHB esté en curso.
• Tiene una infección dual activa por VHB (HBsAg (+) y/o ADN de VHB detectable) y VHC (anti-VHC Ab (+) y ARN de VHC detectable) al inicio del estudio.

6. Diagnóstico de carcinomatosis meníngea.

7. Los participantes con metástasis del sistema nervioso central solo son elegibles si han sido tratados previamente y están radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio mediante una nueva imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

8. Involucramiento linfangítico pulmonar que provoque disfunción pulmonar que requiera tratamiento activo, incluido el uso de oxígeno.

9. Cualquiera de las siguientes enfermedades/afecciones óseas:

• T-score de \<-3,0 en la cadera total izquierda o derecha, cuello femoral izquierdo o derecho o columna lumbar (L1-L4), según lo determinado por la densitometría ósea (DXA). Los participantes con un T-score de \<-2,5 a -3,0 solo pueden incluirse si se ha iniciado el tratamiento con un bisfosfonato (por ejemplo, ácido zoledrónico) o denosumab al menos 14 días y no más de 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad ósea metabólica, como hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget u osteomalacia.
• Hipercalcemia sintomática que requiere terapia con bisfosfonato.
• Antecedentes de cualquier fractura en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Metástasis óseas que requieran intervención ortopédica.
• Metástasis óseas que no estén siendo tratadas con bisfosfonato o denosumab. Los participantes pueden incluirse si se ha iniciado el tratamiento con bisfosfonato o denosumab al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes con lesiones óseas solitarias previas controladas con radioterapia son elegibles.
• Antecedentes de fractura vertebral sintomática o cualquier fractura de fragilidad de la cadera, la pelvis, la muñeca u otra ubicación (definida como cualquier fractura sin antecedentes de traumatismo o debido a una caída desde la posición de pie o menos).
• Fractura vertebral moderada (disminución del 25% al 40% en la altura de cualquier vértebra) o grave (\>40% de disminución en la altura de cualquier vértebra) en la línea de base.

10. Antecedentes de malignidad (excepto la enfermedad original o melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ [por ejemplo, vejiga o cuello uterino]) en los últimos 24 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Solo para el subgrupo de CHC en la fase de escalada de dosis: participantes que experimentaron la interrupción de lenvatinib, 2 o más reducciones de dosis de lenvatinib requeridas a partir de la dosis inicial de este estudio debido a su toxicidad, o participantes que experimentaron una reducción de dosis única o una interrupción de la dosis consecutiva de \>=8 días de lenvatinib dentro de los 60 días a partir de la primera dosis, debido a su toxicidad. Solo para el subgrupo de CHC en la fase de expansión: los participantes que previamente recibieron tratamiento con lenvatinib no son elegibles.

Solo para el subgrupo de EC en la fase de expansión: los participantes que previamente recibieron tratamiento con lenvatinib y experimentaron la interrupción de lenvatinib debido a toxicidad, o una reducción de la dosis a menos de 10 mg de lenvatinib debido a toxicidad dentro de los 60 días a partir de la primera dosis. Solo la parte de optimización de la dosis: Los participantes que hayan recibido previamente tratamiento con lenvatinib no son elegibles.

12. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes que requieran una monitorización terapéutica de la relación normalizada internacional (RNI) solo para los participantes con CHC (por ejemplo, warfarina o agentes similares). Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor X. El tratamiento con agentes antiplaquetarios está prohibido solo para los participantes con CHC en la parte de escalada de dosis.

13. Evento de hemorragia gastrointestinal o hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

14. Solo para los participantes con CHC: Antecedentes de encefalopatía hepática en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.

15. Solo para la subparte de CE en las partes de expansión y optimización de la dosis: carcinosarcoma (tumor maligno mixto mülleriano), leiomiosarcoma endometrial y sarcomas del estroma endometrial.

16. Presenta una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de grado ≥3.

17. Evidencia de infección actual por coronavirus 2019 (COVID-19) o secuelas activas persistentes de la infección por COVID-19.

18. Hombres que no se hayan sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) si sus parejas femeninas cumplen los criterios de exclusión anteriores (es decir, las parejas femeninas tienen potencial de fertilidad y no están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período del estudio y después de la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el período del estudio y después de la interrupción del fármaco del estudio.

19. Presenta un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.

20. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa (por ejemplo, enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, renal) que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del participante o interferir con las evaluaciones del estudio.

21. Programado para una cirugía mayor durante el estudio.