Panitumumab, regorafenib o TAS-102 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico y/o irresecable con RAS tipo salvaje.

Criterios de inclusión:

• Fecha de la última extracción de sangre para el análisis Guardant360 =\< 90 días antes de la aleatorización.

• NOTA: Si un paciente no dispone de los resultados del análisis Guardant360, se recomienda encarecidamente su inclusión en el estudio ACCRU\_GI-1611 (COLOMATE).
• Debe haber transcurrido más de 90 días entre el último tratamiento con una terapia dirigida al gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) y la extracción de sangre para el análisis Guardant360.
• Edad \>= 18 años.
• Adenocarcinoma de colon o recto histológica y/o citológicamente confirmado, metastásico y/o no susceptible de resección quirúrgica.
• Documentación de tipo salvaje en KRAS y NRAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y en el codón 600 de BRAF, basándose en el tejido tumoral obtenido del sitio primario o metastásico antes de la administración de la terapia anti-EGFR.
• Progresión, intolerancia o contraindicación a:

• Una fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina).
• Oxaliplatino.
• Irinotecán.
• Un anticuerpo monoclonal anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (incluyendo, entre otros, bevacizumab, ramucirumab o aflibercept).
• Si el tumor presenta una deficiencia en las proteínas de reparación del desajuste (dMMR) o es inestable en microsatélites (MSI)-alto, según las pruebas realizadas en el tejido tumoral, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (incluyendo, entre otros, nivolumab o pembrolizumab).
• Progresión clínica o radiográfica tras el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab y/o panitumumab) durante al menos 3 meses (un mínimo de 6 tratamientos quincenales o 12 tratamientos semanales a dosis completa o parcial).

• NOTA: Los tratamientos no es necesario que se administren de forma consecutiva.
• NOTA: Se permiten reducciones de dosis o retrasos.
• Al menos un sitio de la enfermedad que sea medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y que no haya sido irradiado previamente; si el paciente ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) objetivo(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Esperanza de vida \>= 3 meses, según la estimación del investigador.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) \>= 1500/mm\^3 sin soporte con factores estimulantes de colonias (obtenido =\< 7 días antes de la aleatorización).
• Recuento de plaquetas \>= 75.000/mm\^3 (obtenido =\< 7 días antes de la aleatorización).
• Hemoglobina > 8,0 g/dL (obtenida =\< 7 días antes de la aleatorización).
• Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (obtenida =\< 7 días antes de la aleatorización).
• Aspartato aminotransferasa (AST) =\< 2,5 veces el LSN (=\< 5 veces el LSN para los sujetos con afectación hepática del cáncer) (obtenida =\< 7 días antes de la aleatorización).
• Alanina aminotransferasa (ALT) =\< 2,5 veces el LSN (=\< 5 veces el LSN para los sujetos con afectación hepática del cáncer) (obtenida =\< 7 días antes de la aleatorización).
• La depuración de creatinina calculada debe ser > 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o la creatinina sérica < 1,5 veces el LSN (obtenida =\< 7 días antes de la aleatorización).
• Las mujeres en edad fértil y los compañeros masculinos de mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de dos métodos de anticoncepción médicamente aceptados, uno de ellos siendo un método de barrera durante el estudio y durante 2 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio.
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada =\< 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil.

• NOTA: Las mujeres en edad fértil incluyen a aquellas que han tenido la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea \>= 12 meses consecutivos.
• NOTA: Las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más se consideran que siguen teniendo potencial de fertilidad si la amenorrea es posiblemente debido a una quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otro tratamiento reversible.
• Capacidad para completar el(los) cuestionario(s) por sí mismas o con ayuda.
• Capacidad para comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Disposición para regresar a la institución donde se realiza el estudio para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio).
• Disposición para proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativa.
• Disposición para permitir la transferencia de muestras de tejido y sangre, información clínica y datos de resultados recopilados de este ensayo para futuras investigaciones.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, terapia experimental o quimioterapia para el cáncer \< 21 días antes de la aleatorización.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina).
• Frecuencia alélica mutante máxima (la frecuencia alélica más alta informada para cualquier mutación génica) (MAF) inferior al 0,5% mediante el análisis Guardant360.
• Detección de al menos una de las siguientes mutaciones o amplificaciones génicas mediante el análisis Guardant360.

• Mutación BRAFV600E (frecuencia alélica mutante (MAF) \>= 0,5% o amplificación.
• Mutación EGFR (MAF \>= 0,5%). Nota: Las mutaciones EGFR S492R, K467 y R451C no son un criterio de exclusión.
• Amplificación de ERBB2 (HER2).
• Mutación KRAS (MAF \>= 0,5%) o amplificación.
• Amplificación de MET.
• Mutación NRAS (MAF \>= 0,5%) o amplificación.
• Tratamiento previo con TAS-102 y regorafenib (se permite el tratamiento previo con TAS-102 o regorafenib).
• Incapacidad para tragar comprimidos orales (no se permite la trituración de los comprimidos del tratamiento del estudio).
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio o interfirieran significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos. Nota: Esto incluye una función cardíaca alterada o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
• No se ha recuperado a la línea de base o a la versión 5.0 de la Terminología Común de Eventos Adversos (CTCAE) =\< grado 1 de la toxicidad debida a las terapias previas, excepto la alopecia, la neuropatía relacionada con el oxaliplatino y las alteraciones electrolíticas asintomáticas y otros eventos adversos no clínicamente significativos.
• Cualquiera de los siguientes, ya que este estudio implica un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

• Mujeres embarazadas.
• Mujeres lactantes.
• Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos de anticoncepción adecuados.
• Pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC). Nota: Se permite a los pacientes con lesiones irradiadas o extirpadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas (según la repetición de las imágenes \>= 30 días después de la finalización del tratamiento definitivo), los pacientes estén asintomáticos y no se hayan administrado esteroides para controlar los síntomas relacionados con las metástasis del SNC durante al menos 30 días.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa =\< 28 días antes de la aleatorización (=\< 56 días para hepatectomía, toracotomía abierta o neurocirugía mayor) o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable, colocación de stent cardíaco u otro vascular, angioplastia o cirugía cardíaca =\< 6 meses antes de la aleatorización.
• Antecedentes de arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes, los bloqueadores de los canales de calcio o la digoxina =\< 6 meses antes de la aleatorización.
• Antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva - Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) \>= clase II.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa crónica por hepatitis B o C u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada (TC) de tórax basal.
• Sujetos con cualquier cáncer distinto o concurrente que no haya sido tratado previamente o que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer colorrectal, excepto el cáncer cervical in situ, el carcinoma basocelular tratado o el tumor superficial de la vejiga. Nota: Se permite a los sujetos que hayan sobrevivido a un cáncer que haya sido tratado de forma curativa y que no presenten evidencia de enfermedad o recurrencia bioquímica (PSA indetectable para el cáncer de próstata) durante 3 años o más antes de la aleatorización. Todos los tratamientos contra el cáncer deben haberse completado al menos 3 años antes de la aleatorización.
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 150 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [CTCAE v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)]) en mediciones repetidas a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico \>= grado 3 de la CTCAE v5.0 del NCI, =\< 4 semanas antes de la aleatorización.
• Infección activa en curso > grado 2 de la CTCAE v5.0 del NCI.
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación que se administren durante el curso de este ensayo.

• EXCEPCIÓN: Cetuximab.
• Cualquier antecedente conocido de síndrome de malabsorción.
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.
• Uso de cualquier remedio herbal (p. ej., hierba de San Juan) =\< 7 días antes de la aleatorización.
• Uso de inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 =\< 7 días antes de la aleatorización.