Inmunoterapia preoperatoria (pembrolizumab) para pacientes con cáncer colorrectal y metástasis hepáticas resecables.

Criterios de inclusión:

1. Paciente con CRC histológicamente o citológicamente confirmado con metástasis hepáticas. Además de las metástasis hepáticas, se pueden permitir metástasis extrahepáticas (p. ej., metástasis pulmonares) siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad. Se permite que los pacientes tengan tumor primario in situ (solo en el brazo neoadyuvante).

2. Paciente que ha recibido previamente quimioterapia basada en oxaliplatino.

1. No es necesario que el régimen FOLFOX o capecitabina combinado con oxaliplatino (CapeOx) sea un tratamiento previo directo para este estudio.

2. Si la quimioterapia es un tratamiento previo directo para este estudio, se acepta la terapia concurrente con anticuerpos monoclonales (mAb) (bevacizumab, cetuximab o panitumumab); sin embargo, el anticuerpo debe omitirse del ciclo final de quimioterapia antes del inicio del tratamiento con pembrolizumab.

3. Paciente que es un candidato adecuado para someterse a una biopsia hepática y resección (con o sin ablación) de metástasis hepáticas (solo en el brazo neoadyuvante).

4. Paciente que está dispuesto y es capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo. El paciente también puede proporcionar el consentimiento para la investigación biomédica futura. Sin embargo, el paciente puede participar en el ensayo principal sin participar en la investigación biomédica futura.

5. Paciente con edad igual o superior a 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

6. Paciente con enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1, según lo evalúe el investigador. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones (solo en el brazo neoadyuvante).

7. Paciente que está dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia de núcleo o excisional de una lesión tumoral obtenida recientemente. Se define como obtenida recientemente una muestra obtenida después de la última dosis de quimioterapia estándar del tratamiento previo (si corresponde) y dentro de los 28 días previos a la primera dosis de pembrolizumab (solo en el brazo neoadyuvante).

8. Paciente con un índice de estado funcional de 0 o 1 en la Escala de Estado Funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).

9. Paciente con una función orgánica adecuada dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/microlitro (µL) (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Plaquetas ≥ 100.000/µL (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días posteriores a la evaluación).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG) en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)) ≥ 60 mL/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).

• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) ≤ 2,5 veces el LSN (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Albúmina ≥ 2,5 mg/dL (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).

10. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio (día 1). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

11. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

12. Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

*Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente.

13. Paciente con cáncer colorrectal (CRC) con microsatélites estables (MSS) o con reparación de errores de apareamiento (pMMR) confirmados a nivel local. MSS se define como 0-1 cambios alélicos entre 3-5 loci de microsatélites tumorales utilizando un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). pMMR se define como la presencia de expresión de proteínas de 4 enzimas de reparación de errores de apareamiento (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) mediante inmunohistoquímica.

14. Paciente sin evidencia radiográfica de malignidad, según lo evalúe el investigador (solo en la fase adyuvante).

Criterios de exclusión:

1. Paciente que actualmente participa y recibe terapia del estudio o que ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia del estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento.

• Nota: Los pacientes que han ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre y cuando hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación o el uso del dispositivo previo.

2. Paciente con diagnóstico de inmunodeficiencia o que está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

3. Paciente con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la realización de pruebas de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

4. Paciente con antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

5. Paciente con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) reactivo) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

6. Paciente que ha recibido previamente anticuerpos monoclonales (mAb) antineoplásicos, terapia antineoplásica sistémica distinta de FOLFOX (incluidos agentes de investigación), terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio (día 1).

• Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debido a terapias previas hasta el grado ≤ 1 o al estado basal. Los pacientes con neuropatía o alopecia de grado 2 son elegibles. Si un paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

7. Paciente que ha recibido FOLFOX hace menos de 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (día 1). Paciente que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al estado basal) de los EA debido a la quimioterapia con FOLFOX.

• Nota: Los pacientes con ≤ grado 2 de neuropatía o alopecia son excepciones a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.

8. Paciente que no se ha recuperado adecuadamente de la toxicidad o las complicaciones de una cirugía u otro procedimiento, según la evaluación del investigador tratante.

9. Paciente que ha recibido terapia dirigida al hígado, como radioterapia o itrio-90, en el último año que involucre la lesión que se va a biopsiar (solo en el brazo neoadyuvante).

10. Paciente con una malignidad adicional conocida que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años.

• Nota: Los pacientes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.

11. Paciente con metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión por imagen durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen [la nueva imagen debe realizarse durante el cribado del estudio]), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye la metástasis carcinomatosa, que está excluida independientemente de la estabilidad clínica.

12. Paciente con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o que tiene neumonitis actual.

13. Paciente con una infección activa que requiera terapia sistémica.

14. Paciente con antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o que no sea de interés para el paciente para participar, en opinión del investigador tratante. La anticoagulación que no se pueda suspender de forma segura para realizar la biopsia hepática es un ejemplo de una contraindicación para la participación.

15. Paciente con trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.

Paciente que ha recibido previamente inmunoterapia, incluidos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o coinhibidor de las células T (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137). (solo en el brazo neoadyuvante).

17. Paciente con hipersensibilidad grave (≥ grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de los excipientes de pembrolizumab.

18. Paciente que ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del medicamento del ensayo. Se permite la administración de vacunas inactivadas.

19. Paciente con afectación de la vena cava inferior/cardíaca según la imagen. 20. Paciente que ha tenido encefalopatía en los últimos 6 meses. No se permite que esos pacientes estén tomando rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía.

20. Paciente que ha recibido un trasplante de órganos sólidos o hematopoyético. 22. Paciente con ascitis o derrame pleural sintomáticos. Un paciente que esté clínicamente estable después del tratamiento de estas afecciones (incluida la toracocentesis o paracentesis terapéutica) es elegible.

21. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), hipertensión no controlada (≥ 150/90 mmHg), angina inestable o infarto de miocardio (≤ 6 meses antes del cribado), arritmia cardíaca inestable o valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiera tratamiento, enfermedad pulmonar intersticial activa o afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.