Binimetinib y encorafenib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados con mutaciones de BRAF que no son V600E.

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado

1. Consentimiento informado por escrito, voluntario y firmado.

2. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

3. Edad > 18 años, hombre o mujer.

Características de la enfermedad

4. El paciente debe estar diagnosticado con una neoplasia sólida avanzada localmente o metastásica, confirmada histológica o citológicamente, que sea incurable y que haya (a) fallado un tratamiento estándar previo, (b) para la cual no exista un tratamiento estándar, o (c) para la cual el tratamiento estándar no se considere apropiado por el paciente y el médico tratante.

5. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.

6. La neoplasia debe expresar una de las siguientes alteraciones de BRAF: mutación de BRAF que afecta al codón: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 601; mutaciones V600 de BRAF: V600K (para cualquier neoplasia excepto el melanoma), V600D, V600M, V600R; deleciones de BRAF, por ejemplo, V600_K601delinsE o 1799_1801 del TGA; inserciones de BRAF, por ejemplo, T599dup; fusiones de BRAF, por ejemplo, KIAA1549:BRAF.

7. Todos los pacientes incluidos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar al menos 1 biopsia tumoral archivada y/o fresca al inicio del estudio para la evaluación histopatológica y molecular durante el período de selección con binimetinib y encorafenib. Se requieren biopsias tumorales frescas adicionales, tomadas antes del tratamiento y durante el mismo, para 10 pacientes incluidos en la fase 2. Cualquier paciente con muestras de tejido archivado insuficientes o inadecuadas deberá proporcionar una biopsia tumoral fresca. Para todos los demás pacientes, una biopsia fresca al inicio del estudio es opcional, pero muy recomendable. Si un paciente solo tiene una lesión medible según los criterios RECIST v1.1, esta lesión se puede utilizar para la biopsia inicial si tiene un tamaño de 2 cm o más.

8. El paciente debe ser capaz de tragar pastillas.

9. El paciente debe estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre seriadas para el perfilado molecular de la evolución del ctDNA.

Características del paciente

10. Estado funcional ECOG de 0-1.

11. El paciente debe tener una función orgánica adecuada, según lo determine lo siguiente:

• Función renal: i. Creatinina sérica < 1,5 veces el LSN (límite superior del rango normal) o una depuración de creatinina calculada de > 50 ml/min utilizando la siguiente fórmula de Cockcroft-Gault:

Depuración de creatinina = [(140 - edad) x peso (kg) x constante*] / creatinina (umol/L)

*Constante = 1,23 para hombres y 1,04 para mujeres

• Función de la médula ósea (sin factores de crecimiento hematopoyéticos o transfusión): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 x 109/L; ii. Leucocitos > 2,0 x 109/L; iii. Hemoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL; iv. Plaquetas > 75 x 109/L; v. Las transfusiones de sangre previas son aceptables, sin embargo, los pacientes deben haber alcanzado los valores de hemoglobina y plaquetas mencionados anteriormente sin necesidad de una transfusión de sangre dentro de los 14 días previos a la inclusión en el estudio.

• Función hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y < 35 uMol/L; O bilirrubina total > 1,5 × LSN con bilirrubina indirecta < 1,5 × LSN. Bilirrubina total < 1,5 x LSN o ≤ 3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert.

ii. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 2 × LSN, a menos que se sepa que los pacientes tienen metástasis hepáticas. Para pacientes con metástasis hepáticas conocidas, aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 5 × LSN

• Función cardíaca: i. Una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) normal de ≥ 50% mediante una gammagrafía MUGA o un ecocardiograma realizado dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio.

ii. Intervalo QTc ≤ 480 ms (ECG repetidos tres veces)

12. Las participantes femeninas en edad fértil, según se describe en la Sección 5.5.4, deben tener un resultado negativo en la prueba de β-HCG en suero.

13. Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces o aceptables, según se describe en la Sección 5.5.4, y no donar óvulos desde el momento del cribado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

14. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces o aceptables, según se describe en la Sección 5.5.4, y no donar esperma desde el momento del cribado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

15. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluida la administración del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios quedan excluidos del estudio:

1. Cualquier paciente con un tumor que exprese una mutación de BRAF V600E.

2. Cualquier paciente con melanoma cuyo tumor exprese una mutación de BRAF V600K.

3. Terapia previa con cualquier inhibidor de BRAF (por ejemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) y/o cualquier inhibidor de MEK (por ejemplo, binimetinib, trametinib, cobimetinib).

4. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, inmunoterapia o terapia dirigida dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre y cuando se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. El tratamiento local (por ejemplo, mediante cirugía o radioterapia local) de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable dentro de las 2 semanas, previa consulta y con el acuerdo del investigador principal.

5. Cualquier metástasis cerebral sintomática. Nota: Se permite a los pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben ser estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética [RM] o tomografía computarizada [TC]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el momento del cribado.

6. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para la OVR (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndrome de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.

7. Enfermedad leptomeningea.

8. Neoplasia previa o concurrente dentro de los 3 años de la inclusión en el estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio (nota: según el mecanismo de acción, los inhibidores de BRAF pueden provocar la progresión de los cánceres asociados con mutaciones de RAS).

9. Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes:

10. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del cribado.

11. Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, Clase ≥ 2 de la New York Heart Association), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes del cribado, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.

12. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar del tratamiento actual.

13. Serología positiva conocida para el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) que no esté actualmente controlada con terapia antirretroviral.

14. Antecedentes conocidos de hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (definida como ARN de VHC [cualitativo] detectado). El ADN del VHB debe ser indetectable y el HBsAg negativo en la visita de cribado. Se permite la participación de pacientes que hayan recibido un tratamiento definitivo para la VHC si el ARN del VHC es indetectable en la visita de cribado.

15. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica. Los pacientes con antecedentes de pancreatitis causada por inmunoterapia no están excluidos si la pancreatitis se ha resuelto.

16. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

17. Función o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).

18. Antecedentes de factores de riesgo de hipercoagulabilidad conocidos (distintos del cáncer), por ejemplo, factor V de Leiden. Se permite la participación de pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP) que estén actualmente asintomáticos y reciban tratamiento con terapia anticoagulante.

19. Enfermedad neuromuscular concurrente que esté asociada con el potencial de elevación de la CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).

20. Pacientes que planean comenzar un nuevo régimen de ejercicio vigoroso después de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio vigoroso, que puedan provocar aumentos significativos de los niveles de CK en plasma durante el tratamiento con binimetinib.

21. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación activa que requiera terapia sistémica, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. Las infecciones bacterianas previas son aceptables si los pacientes completaron el tratamiento con antibióticos 3 días antes de iniciar el tratamiento del estudio.

22. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.

23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de β-HCG positiva.

24. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.