Onvansertib en combinación con FOLFIRI y bevacizumab para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con una mutación en el gen KRAS.

Criterios de inclusión:

• Cáncer colorrectal (CCR) metastásico y no resecable confirmado histológicamente.
• Documentación de una mutación de KRAS en el exón 2, 3 o 4 en el tumor primario o metástasis, evaluada por un laboratorio certificado por las Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Los participantes con mutaciones concomitantes de KRAS y BRAF-V600 quedan excluidos de este estudio. Los participantes con inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/ddMMR) tampoco son elegibles para participar en este estudio.
• Debe estar disponible tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) para su envío a un laboratorio central para que un participante sea elegible. Si no hay disponible una biopsia de tejido de archivo, el participante debe someterse a una biopsia durante la fase de selección.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Consentimiento informado firmado para participar en el estudio.
• El participante no está recibiendo ningún otro tratamiento oncológico estándar o experimental. Se permite la participación en encuestas no intervencionales u estudios observacionales.
• Ha fracasado el tratamiento o es intolerante a la fluoropirimidina y el oxaliplatino, con o sin bevacizumab.

1. Los participantes deben haber recibido terapia sistémica dentro de los 180 días de la visita de selección, pero no pueden haber recibido terapia antitumoral dentro de los 28 días del primer día previsto de tratamiento en el estudio.

2. Los participantes deben haber recibido quimioterapia basada en oxaliplatino, con o sin bevacizumab (duración > 6 semanas). Los participantes que recibieron terapia de mantenimiento con fluoropirimidinas son elegibles, con o sin reintroducción con oxaliplatino en combinación con fluoropirimidinas.

3. Los participantes que recibieron terapia neoadyuvante o adyuvante basada en oxaliplatino/fluoropirimidina y que presentan recurrencia o progresión de la enfermedad > 6 meses después de la última dosis de tratamiento neoadyuvante o adyuvante (o > 6 meses después de la cirugía si no se administró terapia adyuvante) deberán haber recibido terapia basada en fluoropirimidina/oxaliplatino, con o sin bevacizumab, como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica.

4. Los participantes no deben haber recibido irinotecán previamente.

5. Para los participantes con cáncer de recto, la terapia neoadyuvante y adyuvante secuencial se considerará como un único régimen sistémico para la enfermedad avanzada.

6. Los participantes que interrumpieron la terapia de primera línea debido a la toxicidad son elegibles siempre que la progresión se haya producido < 6 meses después de la última dosis de terapia de primera línea.

• El régimen de quimioterapia de irinotecán, fluorouracilo [5-FU] y leucovorina (FOLFIRI) es apropiado para el participante, según lo determine el investigador.
• Para una mujer en edad fértil (WOCBP) o un hombre con una pareja que es una WOCBP: debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 5 días previos a la inscripción. Las WOCBP incluyen a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que no esté en la posmenopausia (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos); o mujeres que estén en terapia de reemplazo hormonal (TRH) con un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) en suero > 35 mUI/mL. Incluso las mujeres que utilizan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino (DIU) o métodos de barrera (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir el embarazo o que practican la abstinencia o cuya pareja está esterilizada (por ejemplo, vasectomía) deben considerarse como mujeres en edad fértil.
• Imágenes de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de tórax/abdomen/pelvis u otras exploraciones, según sea necesario, para documentar todos los sitios de la enfermedad, realizadas dentro de los 21 días previos a la inscripción. Solo los participantes con enfermedad medible, según se define en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, Versión 1.1 (RECIST v1.1), son elegibles para la inscripción. La TC es la modalidad de imagen preferida, pero la RM también se acepta.
• Debe tener una función orgánica aceptable.
• El participante debe dar su consentimiento para la obtención y los investigadores deben confirmar el acceso y aceptar enviar un bloque de tejido tumoral representativo fijado en formalina y embebido en parafina para su uso en ensayos de marcadores correlativos. El envío del tejido no tiene que realizarse antes de la inscripción.
• Consentimiento informado firmado para proporcionar muestras de sangre para ensayos correlativos específicos.

Criterios de exclusión:

• Mutaciones concomitantes de KRAS y BRAF-V600 o MSI-H/ddMMR.
• Quimioterapia o terapia biológica antitumoral administrada dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. La excepción es una única dosis de radiación de hasta 8 Gray (equivalente a 800 RAD) con fines paliativos para el control del dolor hasta 14 días antes de la aleatorización.
• Más de un régimen de quimioterapia previo administrado en el entorno metastásico.
• Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas a la inscripción.
• Metástasis cerebrales no tratadas o sintomáticas.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Trastornos gastrointestinales (GI) que, en opinión del investigador, impedirían significativamente la absorción de un agente oral (por ejemplo, oclusión intestinal, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección extensa del estómago y el intestino delgado).
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar el fármaco del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, heridas no cicatrizantes o clínicamente significativas, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática de clase II o superior según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o con un esfuerzo leve), infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

1. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con título viral detectable, y/o infección activa por hepatitis B o C (los participantes que hayan recibido una vacuna contra el virus de la hepatitis B [VHB] son elegibles).

2. Infección activa conocida por SARS-CoV-2.

3. Ascitis o derrame pleural clínicamente significativos.

• Hipersensibilidad conocida a 5-FU/leucovorina.
• Hipersensibilidad conocida a irinotecán.
• Glucuronidación anormal de la bilirrubina: síndrome de Gilbert conocido.
• Participantes con antecedentes de otras neoplasias, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ del cuello uterino o la próstata tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 2 años.
• Cualquier condición de enfermedad activa que haga que el tratamiento del protocolo sea peligroso o que perjudique la capacidad del participante para recibir el fármaco del estudio.
• Uso concomitante planificado de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc según las directrices institucionales.
• Presencia de factores de riesgo para la torsade de pointes, incluido el antecedente familiar de síndrome de QT largo o la hipopotasemia no corregida.
• Los siguientes son criterios de exclusión para bevacizumab:

1. Antecedentes de enfermedad cardíaca: ICC de clase II o superior según la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); enfermedad coronaria activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio; angina de inicio nuevo no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).

2. Hipertensión no controlada actual (presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo) y antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

3. Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos arteriales (dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).

4. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, disección aórtica, enfermedad vascular periférica sintomática).

5. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.

6. Procedimiento quirúrgico mayor (incluida la biopsia abierta, traumatismo significativo, etc.) dentro de los 28 días o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio, y procedimiento quirúrgico menor (excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular) dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio.

7. Proteinuria en la exploración inicial, según lo demuestre el análisis de orina con proteinuria ≥ 2+ (los participantes en los que se detecte ≥ 2+ de proteinuria en el análisis de orina en tira reactiva en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).

8. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses.

9. Herida, úlcera o fractura ósea grave y no cicatrizante.

10. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab.

11. Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SERP).

• Uso de inhibidores fuertes de CYP3A4 o UGT1A1 o inductores fuertes de CYP3A4. Los participantes que estén recibiendo actualmente estos fármacos y que puedan cambiar a una terapia alternativa no están excluidos. Los inhibidores deben suspenderse al menos 1 semana antes de la primera dosis de la terapia del protocolo y los inductores deben suspenderse al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo.