NCT03745326
Administración de linfocitos de sangre periférica modificados genéticamente con un receptor de células T murino que reconoce la variante G12D del RAS mutado en pacientes HLA-A*11:01.
Descripción
Una nueva terapia contra el cáncer consiste en extraer glóbulos blancos de una persona, cultivarlos en un laboratorio, modificarlos genéticamente y, a continuación, reintroducirlos en la persona. Los investigadores creen que esto podría ayudar a atacar los tumores en personas con ciertos tipos de cáncer. Se denomina terapia génica mediante células anti-KRAS G12D mTCR.
Objetivo:
Evaluar si las células anti-KRAS G12D mTCR son seguras y provocan la reducción de los tumores.
Criterios de elegibilidad:
Adultos de entre 18 y 72 años que padezcan cáncer con una molécula en los tumores que pueda ser reconocida por las células del estudio.
Diseño:
Los participantes se someterán a una evaluación que incluirá su historial médico, un examen físico, pruebas de imagen, fotografía y pruebas cardíacas, pulmonares y de laboratorio.
Se colocará un catéter intravenoso (IV) en una vena grande del tórax.
Los participantes se someterán a un procedimiento de leucoféresis. Se extraerá sangre a través de una aguja en un brazo. Una máquina separará la sangre y recogerá los glóbulos blancos. El resto de la sangre se devolverá al participante a través de una aguja en el otro brazo.
Unas semanas más tarde, los participantes permanecerán hospitalizados. Se les administrará:
* Dos fármacos de quimioterapia por vía IV durante 5 días.
* Las células modificadas a través del catéter. Se administrarán hasta 9 dosis de un fármaco para ayudar a las células. Es posible que se les administre una inyección para estimular las células sanguíneas.
* Se recuperarán en el hospital durante un máximo de 3 semanas. Se les extraerán muestras de sangre.
Los participantes tomarán un antibiótico durante al menos 6 meses.
Los participantes realizarán varias visitas de seguimiento durante 2 años. Repetirán la mayoría de las pruebas de detección y es posible que se les realice una leucoféresis.
Se recogerá la sangre de los participantes durante varios años.
Criterios de Elegibilidad
-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
1. Tumor metastásico o irresecable con características mensurables (según los criterios RECIST v1.1) que exprese KRAS con la mutación G12D, según lo determine uno de los siguientes métodos: RT-PCR en tejido tumoral, secuenciación del ADN tumoral o cualquier otra prueba de laboratorio certificada por CLIA.
Los pacientes que presenten tumores que expresen NRAS y HRAS con la mutación G12D también serán elegibles, ya que estos oncogenes comparten una homología completa de aminoácidos con KRAS con la mutación G12D en sus primeros 80 aminoácidos N-terminales, lo que abarca por completo el epítopo diana.
2. Los pacientes deben ser HLA-A\*11:01 positivos, según lo confirme el Departamento de Transfusión del NIH.
3. Confirmación del diagnóstico de cáncer por el Laboratorio de Patología del NCI.
4. Los pacientes deben:
- Haber recibido previamente terapia sistémica estándar para su cáncer avanzado y haber sido no respondedores o haber presentado recurrencia, específicamente:
- Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico deben haber recibido al menos dos ciclos de quimioterapia sistémica que incluyan 5FU, leucovorina, bevacizumab, oxaliplatino e irinotecán (o agentes similares), o tener contraindicaciones para recibir estos medicamentos.
- Los pacientes con cáncer de páncreas deben haber recibido gemcitabina, 5FU y oxaliplatino (o agentes similares), o tener contraindicaciones para recibir estos medicamentos.
- Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) deben haber recibido la terapia dirigida adecuada según las anomalías en ALK, EGFR o la expresión de PD-L1. Otros pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino.
- Los pacientes con cáncer de ovario o cáncer de próstata deben haber recibido la quimioterapia de primera línea aprobada.
O
- Haber rechazado el tratamiento estándar.
5. Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales que tengan un diámetro de < 1 cm y sean asintomáticas son elegibles. Las lesiones que hayan sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante un mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.
6. Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 72 años.
7. Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.
8. Los pacientes deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento de la inclusión en este estudio y durante 12 meses después de la última dosis de quimioterapia combinada para las mujeres y durante cuatro meses después del tratamiento para los hombres.
9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a someterse a una prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento debido a los posibles efectos peligrosos del tratamiento en el feto.
NOTA: Ciertos tipos de cáncer pueden secretar hormonas que producen resultados falsos positivos en las pruebas de embarazo. Se pueden realizar pruebas de sangre seriadas (por ejemplo, mediciones de HCG) y/o ecografías para aclarar los resultados.
10. Serología
- Seronegativo para el anticuerpo del VIH. (El tratamiento experimental que se está evaluando en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una menor competencia inmunitaria y, por lo tanto, pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B y seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C. Si la prueba del anticuerpo de la hepatitis C es positiva, el paciente debe ser analizado para detectar la presencia del antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
11. Hematología
- Recuento de neutrófilos (ANC) > 1000/mm³ sin el uso de filgrastim.
- Recuento de glóbulos blancos (GB) mayor o igual a 2500/mm³.
- Recuento de plaquetas mayor o igual a 80.000/mm³.
- Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor límite.
12. Química
- ALT/AST sérico menor o igual a 5,0 x LSN.
- Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dL.
- Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL.
13. Los pacientes deben haber completado cualquier terapia sistémica previa en el momento de la inclusión.
Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores o radioterapia de campo limitado dentro de las cuatro semanas previas a la inclusión, siempre y cuando las toxicidades importantes relacionadas hayan remitido a un grado menor o igual a 1.
14. Capacidad del sujeto para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
15. Disposición para firmar un poder notarial duradero.
16. Los sujetos deben estar incluidos simultáneamente en el protocolo 03C0277.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
1. Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando debido a los posibles efectos peligrosos del tratamiento en el feto o el lactante.
2. Terapia sistémica con esteroides concomitante.
3. Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa o no compensada.
4. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
5. Infecciones oportunistas concomitantes (el tratamiento experimental que se está evaluando en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una menor competencia inmunitaria pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
6. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata graves a la ciclofosfamida, la fludarabina o el aldesleucina.
7. Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
8. Para pacientes seleccionados con antecedentes clínicos que justifiquen una evaluación cardíaca: última fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conocida menor o igual al 45%.
I. Para pacientes seleccionados con antecedentes clínicos que justifiquen una evaluación pulmonar: último FEV1 conocido menor o igual al 50%.
j. Pacientes que estén recibiendo otros agentes experimentales.