Modulación del microambiente tumoral mediante el uso de agentes disruptores vasculares o la inhibición de STAT3, con el fin de potenciar la inhibición de PD1 en el cáncer colorrectal refractario con estabilidad de microsatélites.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener un diagnóstico histológico de adenocarcinoma de origen colorrectal.

2. Debe tener un tumor con microsatélites estables, según lo evaluado por PCR o inmunohistoquímica.

3. Enfermedad metastásica que no sea susceptible de resección.

4. Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, en el momento del cribado.

5. Que haya fracasado en cualquier secuencia o combinación de oxaliplatino, fluoropirimidina, irinotecán, con o sin bevacizumab, donde el fracaso se define como progresión o toxicidad que impida una terapia adicional.

6. Para pacientes con tumores de tipo salvaje para los genes ras/b-raf: que haya fracasado la terapia anti-EGFR (cetuximab y/o panitumumab), donde el fracaso se define como progresión o toxicidad que impida una terapia adicional. Los pacientes con tumores mutados en el gen b-raf y/o tumores primarios localizados en el lado derecho del colon pueden haber recibido terapia anti-EGFR, pero esto no es obligatorio.

7. El paciente debe tener enfermedad medible según RECIST 1.1.

8. Lesión(es) metastásica(s) que permitan la realización de una biopsia, y esta no puede ser el único sitio de enfermedad medible.

9. ECOG de 0 o 1.

10. Función orgánica y hematológica adecuada dentro de los 7 días previos a la aleatorización, definida por:

1. Neutrófilos > 1,5 x 109/L

2. Plaquetas > 80 x 109/L

3. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) sérica < 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)

4. Bilirrubina < 1,5 x LSN

5. Albúmina > 30 g/L

6. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).

11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

12. No tener otras condiciones médicas concomitantes no controladas.

13. No tener otra enfermedad maligna aparte del cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ del cuello uterino, o cualquier otro cáncer tratado con intención curativa hace más de 2 años sin evidencia de recurrencia.

14. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de las 24 horas previas a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

15. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo fiable o estar esterilizadas quirúrgicamente, o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Se considera que las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año.

16. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y durante 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

17. El paciente debe haber proporcionado un consentimiento informado por escrito, incluido el consentimiento para las biopsias tumorales y la donación de tejido tumoral para estudios de biomarcadores.

Criterios de exclusión:

1. Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometan la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o para completar el protocolo.

2. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones:

1. Se permite la inclusión de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, asma infantil resuelta o atopia.

2. Se puede incluir a pacientes con sospecha de trastornos autoinmunes de la tiroides si actualmente están eutiroideos o tienen hipotiroidismo residual que requiere solo terapia de reemplazo hormonal.

3. Los pacientes con psoriasis que requieren terapia sistémica deben ser excluidos de la inclusión.

3. Pacientes con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (equivalente a > 10 mg/día de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la aleatorización. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg/día de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

4. El paciente presenta evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.

5. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

6. Pacientes que reciben anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios a largo plazo que no se pueden suspender durante un intervalo adecuado para permitir las biopsias tumorales obligatorias antes y durante la terapia.

7. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo, o no sea lo mejor para el paciente.

8. Ha recibido previamente terapia con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento que se dirija específicamente a la coestimulación o a las vías de control inmunitario de las células T).

9. Tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos anti-VIH 1/2). Solo se requiere una prueba formal si existe una sospecha clínica significativa de VIH.

10. Metástasis cerebrales activas conocidas (a menos que se hayan tratado adecuadamente con cirugía y/o radioterapia hace > 30 días y sean asintomáticas).

11. Eventos vasculares significativos en los últimos 6 meses (angina inestable, infarto de miocardio, AIT, ACV).