Estudio de ADCT-301 en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados.

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento.

2. Participantes de ambos sexos, mayores de 18 años.

3. Diagnóstico patológico de malignidad tumoral sólida localmente avanzada o metastásica en el momento de la evaluación inicial:

Parte 1: Escalada de dosis de camidanlumab tesirine como monoterapia:

Tumores sólidos avanzados seleccionados: colorrectal, cabeza y cuello, CPNP, cánceres gástrico y esofágico, páncreas, vejiga, carcinoma de células renales, melanoma, CPNI y cánceres de ovario/trompa de Falopio.

Parte 1: Escalada de dosis de camidanlumab tesirine en combinación con pembrolizumab:

Tumores sólidos avanzados seleccionados: cáncer colorrectal, cáncer gástrico-esofágico, cáncer de ovario/trompa de Falopio, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y melanoma.

Nota: Para el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico-esofágico, el cáncer de ovario/trompa de Falopio y los cánceres de páncreas, el estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR)/estabilidad de microsatélites (MSS)/inestabilidad de microsatélites (MSI) era obligatorio. Si el estado de MMR/MSS/MSI no estaba disponible en el momento de la firma del consentimiento informado, la prueba debía realizarse antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1).

Parte 2: Expansión de dosis de camidanlumab tesirine en combinación con pembrolizumab:

• Grupo 1: Una de las indicaciones identificadas en la Parte 1, para la cual se observó al menos 1 respuesta (RP o RC).
• Grupo 2: Participantes con tumores sólidos avanzados y estado MSI-H/dMMR, que habían recibido un régimen previo que contenía inhibidores de PD-1/PD-L1, para el cual la mejor respuesta fue RC, RP o EM ≥ 4 meses, y luego progresaron mientras estaban en tratamiento con el régimen basado en el inhibidor de PD-1/PD-L1.

Nota: Se permitió un máximo de 4 participantes con la misma indicación en este grupo de estudio.

4. Participantes que eran refractarios o intolerantes a las terapias existentes conocidas por proporcionar beneficio clínico para su condición.

5. Participantes con cáncer avanzado/metastásico, con enfermedad medible según lo determinado por RECIST v1.1 o Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC)/Criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST)/Criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (iRECIST)/Criterios de evaluación de la respuesta modificada por el sistema inmunitario en tumores sólidos (imRECIST), según el criterio del investigador.

6. A) Para camidanlumab tesirine como monoterapia: El participante debe tener un sitio de enfermedad susceptible a la biopsia y debe estar dispuesto a someterse a procedimientos de biopsia frescos (mínimo 3 pases cada uno) antes de la primera dosis, de acuerdo con las pautas de la institución tratante.

B) Los participantes incluidos en el grupo de biopsias pareadas también deben estar dispuestos a someterse a procedimientos de biopsia frescos (mínimo 3 pases cada uno) después de recibir al menos 1 dosis del fármaco del estudio.

C) Para camidanlumab tesirine en combinación con pembrolizumab: El participante debe tener un sitio de enfermedad susceptible a la biopsia y debe proporcionar una biopsia tumoral fresca antes del C1D1, o tener suficiente tejido tumoral de archivo disponible (biopsiado después de su última progresión de la enfermedad, y en el caso de que el participante no haya recibido ninguna terapia antitumoral adicional entre su progresión y el C1D1). Los participantes deben estar dispuestos a someterse a procedimientos de biopsia frescos (mínimo 3 pases cada uno) después de recibir al menos 1 dosis del tratamiento del estudio, de acuerdo con las pautas de la institución tratante.

7. Estado funcional ECOG de 0-1.

8. Participante con una esperanza de vida ≥ 3 meses, según la evaluación del investigador.

9. Función orgánica adecuada según lo definido por los valores de laboratorio de cribado dentro de los siguientes parámetros:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10\^3/μL (sin factores de crecimiento durante al menos 72 horas).

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10\^3/μL sin transfusión en los últimos 10 días.

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) (se permite la transfusión previa).

4. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o gamma glutamil transferasa (GGT) ≤ 2,5 × el límite superior de lo normal (ULN) si no hay afectación hepática; ALT o AST ≤ 5 × ULN si hay afectación hepática.

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total de hasta ≤ 3 × ULN con bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN).

6. Creatinina en sangre ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

10. Prueba de embarazo beta-hCG negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio para mujeres en edad fértil (WOCBP).

11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de dar el consentimiento informado hasta al menos 9,5 meses después de la última dosis de camidanlumab tesirine o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar un preservativo cuando tengan relaciones sexuales o practicar la abstinencia total desde el momento de dar el consentimiento informado hasta al menos 6,5 meses después de que el participante haya recibido la última dosis de camidanlumab tesirine o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio de intervención de investigación.

2. Terapia previa con un anticuerpo CD25 (IL-2R).

3. Antecedentes conocidos de ≥ Grado 3 de hipersensibilidad a un anticuerpo terapéutico.

4. Participantes con trasplante previo de órganos sólidos o trasplante de médula ósea alogénico.

5. Antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, vasculitis autoinmune [por ejemplo, granulomatosis de Wegener]) (los participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual o hipofisitis debido a una condición autoinmune que solo requiera reemplazo hormonal pueden ser incluidos).

6. Antecedentes de neuropatía considerada de origen autoinmune (por ejemplo, polirradiculopatía, incluido el síndrome de Guillain-Barré y la miastenia gravis) u otra enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, poliomielitis, esclerosis múltiple).

7. Antecedentes de infección reciente (dentro de las 4 semanas del C1D1) causada por un patógeno conocido por estar asociado con el síndrome de Guillain-Barré, por ejemplo: virus del herpes simple 1/2 (HSV1, HSV2), virus de la varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), sarampión, influenza A, virus de Zika, virus de Chikungunya, neumonía por micoplasma, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 o coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2).

Nota: Una prueba de influenza y una prueba de SARS-CoV-2 dirigida a patógenos (como la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) eran obligatorias y debían ser negativas antes de iniciar el tratamiento del estudio (las pruebas se realizarán 3 días o menos antes de la administración en el C1D1; se permitieron 2 días adicionales en caso de problemas logísticos para recibir los resultados a tiempo).

8. Seropositivo conocido y que requiera terapia antiviral para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Las pruebas no eran obligatorias para ser elegible, pero se deben considerar en los participantes con alto riesgo de estas infecciones; las pruebas eran obligatorias si el estado era desconocido.

9. Antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.

10. No se ha recuperado a ≤ Grado 1 (Criterios de terminología común para eventos adversos versión 4.0 [CTCAE versión 4.0]) de la toxicidad no hematológica aguda (a ≤ Grado 2 para neuropatía o alopecia), debido a la terapia previa, antes de la evaluación inicial.

11. Metástasis sintomáticas del SNC o evidencia de enfermedad leptomeningea (resonancia magnética cerebral o citología del líquido cefalorraquídeo [LCR] previamente documentada). Se permitieron metástasis asintomáticas del SNC tratadas previamente, siempre que el último tratamiento (terapia antitumoral sistémica y/o radioterapia local) se haya completado ≥ 4 semanas antes del día 1, excepto el uso de dosis bajas de esteroides en una pauta descendente (es decir, hasta 10 mg de prednisona o equivalente en el día 1 y los días siguientes, siempre que se estén reduciendo las dosis). Los participantes con metástasis durales discretas son elegibles.

12. Acumulación clínicamente significativa de líquido en un tercer espacio (es decir, ascitis que requiere drenaje o derrame pleural que requiere drenaje o está asociado con dificultad para respirar).

13. Diarrea activa CTCAE de Grado 2 o una condición médica asociada con diarrea crónica (como el síndrome del intestino irritable, la enfermedad inflamatoria intestinal).

14. Infección activa que requiera terapia antibiótica sistémica.

15. Diátesis hemorrágica activa o anticoagulación significativa (relación internacional normalizada [INR] ≥ 2,0).

16. Lactancia o embarazo.

17. Comorbilidades médicas significativas, que incluyen hipertensión no controlada (presión arterial [PA] ≥ 160 mmHg sistólica y/o ≥ 110 mmHg diastólica repetidamente con o sin medicación antihipertensiva), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (mayor que la clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York), evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda, angioplastia coronaria o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación inicial, arritmia cardíaca atrial o ventricular grave no controlada, diabetes mal controlada, úlcera activa del tracto gastrointestinal superior o hemorragia gastrointestinal, o enfermedad pulmonar crónica grave.

18. Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia u otra terapia antineoplásica dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (C1D1), excepto si es aprobado por el patrocinador. Para los agentes citotóxicos que tienen una toxicidad retardada importante, por ejemplo, mitomicina C y nitrosoureas, se indican 4 semanas como período de eliminación. Para los participantes que recibieron inmunoterapias antineoplásicas sistémicas (en contraposición a las intralesionales) que conducen a la activación de Teff y/o aumentan la relación Teff/Treg, como los anticuerpos anti-PD-1, se indicaron 4 semanas como período de eliminación.

19. Uso de cualquier otro medicamento experimental dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (C1D1).

20. Participantes que requieren agentes inmunosupresores concomitantes o tratamiento crónico con corticosteroides, excepto:

• esteroides de reemplazo en el contexto de insuficiencia suprarrenal
• se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos.

21. Vacuna activa planificada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio.

22. Síndrome del QT congénito largo o un intervalo QTcF corregido de ≥ 480 ms en la evaluación inicial (a menos que sea secundario a un marcapasos o bloqueo de rama).

23. Malignidad primaria secundaria activa distinta de los cánceres de piel no melanoma, el cáncer de próstata no metastásico, el cáncer cervical in situ, el carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama u otra malignidad que el médico del patrocinador y el investigador consideren y documenten que no debe ser excluyente.

24. Cualquier otra enfermedad médica, anomalía o condición significativa que, a juicio del investigador, haga que el participante no sea adecuado para la participación en el estudio o ponga al participante en riesgo.

25. Para los participantes tratados con camidanlumab tesirine en combinación con pembrolizumab: pacientes intolerantes a los inhibidores de puntos de control o con antecedentes de los siguientes eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de ≥ Grado 3: hepatitis, renal, ocular, neurológico, cardiovascular, reumático y hematológico.

26. Para los participantes tratados con camidanlumab tesirine en combinación con pembrolizumab: participantes con antecedentes de neumonitis no infecciosa relacionada con el tratamiento sistémico previo y que requieran tratamiento con esteroides en los últimos 6 meses antes de la inscripción.