RAMucirumab en combinación con TAS102 frente a TAS102 solo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario a la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal metastásico e inoperable que ha progresado tras o después de, o que no ha tolerado, rechazado o presenta contraindicaciones para: fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, terapias antiangiogénicas (bevacizumab, aflibercept, regorafenib o ramucirumab) y, si está indicado, anticuerpos anti-EGFR (cetuximab o panitumumab).

La intolerancia se define como la interrupción permanente del tratamiento respectivo debido a toxicidad.

2. Consentimiento informado firmado antes del inicio del procedimiento específico del protocolo.

3. Diagnóstico histológico o citológico documentado de adenocarcinoma del colon o recto.

4. Presencia de al menos un sitio de enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.

5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1.

6. Estado mutacional conocido de RAS y BRAF V600E.

7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

8. Parámetros hematológicos, hepáticos y renales adecuados:

1. Leucocitos ≥3000/mm³, plaquetas ≥100.000/mm³, recuento de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L).

2. Función de coagulación adecuada, definida por un índice normalizado internacional (INR) ≤1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤5 segundos por encima del LSN (límite superior de la normalidad) (a menos que esté recibiendo terapia anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocoumon deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la primera dosis de la terapia del protocolo.

3. Creatinina sérica ≤1,5 x el límite superior de la normalidad o aclaramiento de creatinina (medido mediante la recolección de orina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina).

4. Proteínas en orina ≤1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina (si la tira reactiva o el análisis de rutina en orina es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteínas debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo).

5. Bilirrubina ≤1,5 x el límite superior de la normalidad, AST y ALT ≤3,0 x el límite superior de la normalidad, ≤5xLSN si hay metástasis hepáticas, fosfatasa alcalina ≤6 x el límite superior de la normalidad.

9. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado por escrito y a cumplir con el protocolo del estudio.

10. Pacientes de ambos sexos ≥18 años. Los pacientes en edad reproductiva deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante 7 meses después del final del tratamiento con ramucirumab (se define como anticoncepción adecuada la esterilización quirúrgica (por ejemplo, ligadura bilateral de trompas, vasectomía) o la anticoncepción hormonal (implante, parche, oral). Las mujeres que utilicen un método anticonceptivo hormonal deben utilizar un método de barrera adicional, como un DIU, un preservativo masculino o femenino con gel espermicida, un diafragma o un capuchón cervical). Las pacientes con potencial de fertilidad deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días antes del inicio del estudio. (No hay datos que indiquen una distribución de género especial. Por lo tanto, los pacientes se incluirán en el estudio independientemente de su género).

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a ramucirumab o TAS102.

2. Otras contraindicaciones conocidas para ramucirumab, TAS102 u otras terapias antiangiogénicas.

3. Terapia previa con TAS102.

4. Eventos adversos graves relacionados con el fármaco tras el pretratamiento con fármacos antiangiogénicos que requieran la interrupción permanente y no permitan una nueva administración con la misma clase de fármaco (es decir, ramucirumab), como hipertensión grave no controlable o eventos tromboembólicos.

5. Cualquier tratamiento antineoplásico, incluido el tratamiento con radiación, dentro de los 14 días (42 días para mitomicina C) antes del inicio de la terapia.

6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia en este estudio, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.

7. Metástasis cerebrales sintomáticas.

8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

• NYHA >II°, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.
• Defecto valvular clínicamente significativo conocido.
• Hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg de presión sistólica o >100 mmHg de presión diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluyendo, entre otros, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar sintomática (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis venosa o catéter no se consideran "significativas") durante los 3 meses previos a la primera dosis de la terapia del protocolo.

9. Infecciones clínicamente graves activas (> grado 2 NCI-CTC versión 4.0).

10. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica.

11. Antecedentes de infección por VIH no controlada o hepatitis B o C crónica.

12. Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica.

13. Sangrado gastrointestinal de grado 3-4 dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la terapia del protocolo.

14. Recibir terapia antiplaquetaria crónica, incluyendo aspirina (se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día)), antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares.

15. Antecedentes de perforación o fístulas gastrointestinales en los últimos 6 meses o factores de riesgo de perforación.

16. Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la terapia del protocolo.

17. Antecedentes de otras neoplasias malignas no tratadas de forma curativa y sin evidencia de enfermedad durante más de 5 años, excepto el carcinoma basocelular de la piel tratado de forma curativa y el carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga, o el cáncer de próstata de bajo/riesgo intermedio (puntuación de Gleason ≤7) con niveles normales de PSA.

18. Cualquier condición que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento del estudio.

19. Condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación en el estudio.

20. Cirrosis en un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis.

La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.

21. Participación en otro estudio clínico o haber recibido terapia con fármacos de investigación en el período de 30 días previo a la inclusión y durante el estudio.

22. Paciente embarazada o en período de lactancia, o que planee quedar embarazada dentro de los 7 meses posteriores al final del tratamiento.

23. Pacientes en una institución cerrada según una decisión de una autoridad o tribunal (AMG § 40, Abs. 1 No. 4).

24. Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente, incluido el tratamiento con radiación.