Nab-sirolimus en combinación con FOLFOX y bevacizumab como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológicamente, para los que está indicada la quimioterapia.

2. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada o metastásica. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante o quimiorradioterapia adyuvante.

3. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible de la enfermedad según RECIST v1.1 que no haya sido irradiada previamente. Si el paciente ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) de referencia, debe haber evidencia radiológica de progresión desde la radiación.

4. Pacientes elegibles, mayores de 18 años, con un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

5. Los pacientes no deben haber sido tratados previamente con un inhibidor de mTOR.

6. Función hepática adecuada:

1. Bilirrubina total ≤1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) mg/dL

2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN (<5 x LSN si el paciente tiene metástasis hepáticas).

7. Función renal adecuada:

a. Creatinina sérica ≤2 x LSN o aclaramiento de creatinina >50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Parámetros biológicos adecuados:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L

2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)

3. Hemoglobina ≥9 g/dL.

9. Triglicéridos séricos en ayunas ≤300 mg/dL; colesterol sérico en ayunas ≤350 mg/dL.

10. INR y TTP <1,5 x LSN (se permite la anticoagulación si el INR objetivo es <1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante >2 semanas en el momento de la inclusión).

11. Un mínimo de 4 semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radiación o finalización de toda la terapia antitumoral sistémica previa, y ≥6 meses desde la terapia adyuvante con FOLFOX (recuperación adecuada de las toxicidades agudas de cualquier terapia previa, incluida la neuropatía, que debe ser de grado ≤1).

12. Paciente de sexo masculino o femenino no embarazada y no en período de lactancia:

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces de forma ininterrumpida durante 28 días antes de comenzar el tratamiento con IP y durante 3 meses después de la última dosis de IP, y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo sérica (β-hCG) en la evaluación inicial y aceptar realizar pruebas de embarazo periódicas durante el curso del estudio y después de finalizar el tratamiento. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad, incluso si se ha realizado una ligadura de trompas.
• Los pacientes de sexo masculino deben practicar la abstinencia o aceptar utilizar un preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil mientras participan en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de IP. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad, incluso si se ha realizado una vasectomía exitosa.

13. Esperanza de vida de >3 meses, según lo determine el investigador.

14. Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.

15. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones alérgicas graves y no controladas a bevacizumab.

2. Tratamiento previo con FOLFOX o bevacizumab en las 4 semanas anteriores.

3. Pacientes que estén recibiendo o hayan recibido terapias antineoplásicas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.).

4. Pacientes que hayan sido sometidos a una cirugía mayor o a un traumatismo significativo en las 4 semanas previas al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor (definida como aquella que requiere anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio.

5. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor; se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.

6. Infección reciente que requiera tratamiento sistémico con antiinfecciosos que se haya completado ≤14 días antes de la inclusión (con la excepción de una infección urinaria no complicada o una infección del tracto respiratorio superior).

7. Pacientes que tengan cualquier condición médica o psiquiátrica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación, incluyendo:

1. Metástasis cerebrales activas y no controladas o sintomáticas conocidas. Un paciente con metástasis cerebrales controladas y asintomáticas puede participar en este estudio. Como tal, el paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis cerebrales ≥28 días (incluida la radioterapia y/o la cirugía) antes del inicio del tratamiento en este estudio y no debe estar recibiendo terapia crónica con corticosteroides para las metástasis cerebrales.

2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.

3. Función pulmonar preexistente gravemente alterada, definida como espirometría y DLCO que sea el 50% del valor normal previsto y/o saturación de O2 que sea del 88% o menos en reposo en aire ambiente (Nota: no es necesario realizar espirometría y pruebas de función pulmonar a menos que esté clínicamente indicado).

4. Diabetes no controlada, definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN o por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada.

5. Cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado.

6. Enfermedades médicas no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio. Tenga en cuenta que los cánceres de piel no melanomáticos controlados, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata resecado incidental o cualquier otro carcinoma in situ tratado adecuadamente pueden ser elegibles, después de una discusión documentada con el patrocinador/médico responsable.

7. Enfermedad hepática conocida, como cirrosis o insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

8. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.

9. Antecedentes conocidos de seropositividad para el VIH.

10. Hepatitis B o Hepatitis C activa. Nota: Se debe realizar una evaluación detallada de los antecedentes médicos y los factores de riesgo de la Hepatitis B/C en la evaluación inicial de todos los pacientes. Se requieren pruebas de PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la evaluación inicial de todos los pacientes con antecedentes médicos positivos basados en factores de riesgo y/o confirmación de una infección previa por VHB/VHC.

11. Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o que estén tomando medicamentos orales antivitamina K (excepto Coumadin en dosis bajas).

12. Uso de inhibidores y inductores potentes del CYP3A4 en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis de ABI-009. Además, uso de cualquier sustrato conocido del CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (como fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina) en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis de ABI-009.