Un estudio de seguridad, farmacocinética y eficacia de NUC-3373 en combinación con los fármacos estándar utilizados en el tratamiento del cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes

1. Consentimiento informado por escrito.

2. Confirmación histológica de CCRC con evidencia de enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica.

3. Edad ≥18 años.

4. Esperanza de vida de ≥12 semanas.

5. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

6. Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1.

7. Estado conocido de RAS y BRAF. Los pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje que vayan a ser incluidos en un grupo que no contenga un inhibidor de la vía EGFR (Grupos 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d y 3e) deben haber recibido previamente tratamiento con un inhibidor de EGFR, a menos que esto no fuera el tratamiento estándar según las recomendaciones específicas de la región. Los pacientes con tumores BRAF V600E deben haber recibido previamente tratamiento con encorafenib en combinación con un inhibidor de EGFR, a menos que esto no fuera el tratamiento estándar según las recomendaciones específicas de la región.

8. Función adecuada de la médula ósea, según se define por: recuento de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L (sin evidencia de sangrado) y hemoglobina ≥9 g/dL.

9. Función hepática adecuada, según se define por bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN, AST y ALT ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas).

10. Función renal adecuada, evaluada como creatinina sérica <1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular ≥50 mL/min. Este criterio no se aplica al Grupo 1d.

11. Albúmina sérica ≥3 g/dL.

12. Para el grupo en el que participará el paciente, no existen contraindicaciones para recibir la combinación de fármacos aprobados.

13. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

14. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco del estudio. Este criterio no se aplica a las pacientes que hayan tenido una histerectomía previa o una ooforectomía bilateral. Los pacientes y las pacientes en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia total o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces, uno de los cuales debe ser un método de barrera.

15. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen medidas para evitar o minimizar la exposición a la luz UV durante toda la duración de la participación en el estudio y durante un período de 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.

16. Se debe informar a los pacientes varones que reciben oxaliplatino y/o se les debe ofrecer asesoramiento sobre la conservación del esperma antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

Pacientes en 3ª línea o posterior

1. Han recibido al menos dos líneas de tratamiento previas para CCRC localmente avanzado o metastásico, incluyendo un fluoropirimidínico más oxaliplatino y un régimen que contenga fluoropirimidínico más irinotecán. Se permite el tratamiento previo con regímenes estándar de atención en combinación con terapias dirigidas a moléculas específicas, y se pueden incluir los pacientes que recibieron regímenes basados en FOLFOXIRI en las líneas 1ª/2ª.

2. Los pacientes que van a recibir NUFOX deben ser aptos para un nuevo tratamiento con un régimen basado en oxaliplatino.

3. Los pacientes que van a recibir NUFIRI deben ser aptos para un nuevo tratamiento con una terapia basada en irinotecán.

Pacientes en 2ª/3ª línea

1. Han recibido al menos una, pero no más de dos, líneas de tratamiento previas que contengan fluoropirimidínicos en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán para CCRC localmente avanzado o metastásico. Se permite el tratamiento previo con regímenes estándar de atención en combinación con terapias dirigidas a moléculas específicas, y se pueden incluir los pacientes que recibieron regímenes basados en FOLFOXIRI en las líneas 1ª/2ª. Los pacientes en 3ª línea incluidos en los Grupos 2c y 2d deben haber recibido previamente tratamiento con bevacizumab, a menos que no cumplan los requisitos o a menos que el bevacizumab no fuera el tratamiento estándar según las recomendaciones específicas de la región.

2. Los pacientes en la Parte 2 que van a recibir NUFOX deben ser aptos para un nuevo tratamiento con un régimen basado en oxaliplatino.

3. Los pacientes en la Parte 2 que van a recibir NUFIRI deben ser aptos para un nuevo tratamiento con una terapia basada en irinotecán.

Pacientes no aptos para quimioterapia combinada

1. Pueden haber recibido un régimen previo que contenga fluoropirimidínicos para CCRC localmente avanzado o metastásico.

2. No son aptos para recibir terapia combinada para CCRC localmente avanzado o metastásico.

3. Depuración de creatinina >30 mL/min.

Pacientes con progresión rápida

1. Han recibido no más de dos líneas de tratamiento previas que contengan fluoropirimidínicos en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán para CCRC localmente avanzado o metastásico. Se permite el tratamiento previo con regímenes estándar de atención en combinación con terapias dirigidas a moléculas específicas, y se pueden incluir los pacientes que recibieron regímenes basados en FOLFOXIRI en las líneas 1ª/2ª.

2. Han presentado progresión tumoral ≤3 meses después de iniciar el último régimen que contenía fluoropirimidínicos.

3. Los pacientes que van a recibir NUFOX deben ser aptos para un nuevo tratamiento con un régimen basado en oxaliplatino.

4. Los pacientes que van a recibir NUFIRI deben ser aptos para un nuevo tratamiento con una terapia basada en irinotecán.

Pacientes en 2ª línea

1. Han recibido una línea de tratamiento previa que contenga fluoropirimidínicos en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán para CCRC localmente avanzado o metastásico. Se permite el tratamiento previo con regímenes estándar de atención en combinación con terapias dirigidas a moléculas específicas, y se permite el uso de regímenes de quimioterapia triple.

Pacientes en tratamiento de mantenimiento

1. Han recibido al menos 12 semanas de tratamiento estándar de atención en primera línea para CCRC localmente avanzado o metastásico y han logrado al menos enfermedad estable.

2. Son aptos para el tratamiento de mantenimiento.

Criterios de exclusión:

Todos los pacientes

1. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales a 5-FU o capecitabina.

2. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales a cualquiera de los agentes de combinación requeridos para el grupo del estudio al que se asigna el paciente.

3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los componentes de la formulación del fármaco NUC-3373.

4. Metástasis sintomáticas en el SNC o leptomeninges.

5. Ascitis sintomática, ascitis que requiere actualmente procedimientos de drenaje o ascitis que requirió drenaje en los últimos 3 meses.

6. Quimioterapia, radioterapia (que no sea un ciclo corto de radioterapia paliativa [por ejemplo, para el dolor óseo]), inmunoterapia o exposición a otro agente de investigación dentro de los 28 días (o cinco veces la vida media para un agente biológico o dirigido a moléculas específicas o tres veces la vida media para un agente de inmunoterapia) antes de la primera administración del fármaco del estudio.

7. Toxicidades residuales de la quimioterapia o radioterapia previas, que no hayan remitido a una gravedad ≤1 (CTCAE v5.0), excepto por la alopecia. En los grupos que no contengan oxaliplatino, se permite la neuropatía residual de grado 2.

8. Antecedentes de otra neoplasia diagnosticada en los últimos 5 años, con la excepción del cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ curativo del cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama extirpado quirúrgicamente o potencialmente curativo, o cáncer de próstata de bajo grado o pacientes después de la prostatectomía que no requieren tratamiento. Los pacientes con cánceres invasivos previos son elegibles si el tratamiento se completó hace más de 3 años antes de iniciar el tratamiento actual del estudio y no hay evidencia de recurrencia.

9. Presencia de infección bacteriana o viral activa (incluyendo SARS-CoV-2, herpes zóster o varicela), VIH conocido o hepatitis B o C activa conocida.

10. Presencia de cualquier enfermedad grave concurrente no controlada, afección médica u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, probablemente interfieran con su participación en el estudio o con la interpretación de los resultados.

11. Cualquier condición (por ejemplo, cumplimiento deficiente conocido, inestabilidad psicológica, ubicación geográfica) que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado y someterse a los procedimientos del estudio.

12. Actualmente embarazada, amamantando o en período de lactancia.

13. Intervalo QTc >450 milisegundos para hombres y >470 milisegundos para mujeres.

14. Uso concomitante requerido de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc.

15. Uso concomitante requerido de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4, o uso de inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio o uso de inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de la semana previa a la primera administración del fármaco del estudio.

16. Para los pacientes que reciben irinotecán: uso de inhibidores potentes de UGT1A1 dentro de la semana previa a la primera administración del fármaco del estudio.

17. Ha recibido una vacuna de virus vivos dentro de las cuatro semanas previas a la primera dosis prevista del medicamento del estudio.

18. Mutaciones conocidas de DPD o TYMP asociadas con toxicidad por fluoropirimidinas.

19. El uso de warfarina y otros tipos de anticoagulantes de acción prolongada está prohibido dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Pacientes que reciben bevacizumab

1. Pacientes con antecedentes de hemoptisis (≥1/2 cucharadita de sangre roja).

2. Complicaciones de la cicatrización de heridas o cirugía dentro de los 28 días posteriores al inicio del bevacizumab.

3. Heridas crónicas graves, úlceras o fractura ósea.

4. Eventos tromboembólicos arteriales o hemorragias dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio (excepto por hemorragia tumoral tratada quirúrgicamente mediante resección tumoral).

5. Diatésis hemorrágica o coagulopatía.

6. Recibiendo tratamiento anticoagulante a dosis completas.

7. Hipertensión no controlada.

8. Enfermedad coronaria clínicamente significativa o infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada.

9. Proteinuria grave.

10. Íleo agudo o subagudo, enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica.

11. Cualquier contraindicación presente en la información de prescripción de bevacizumab.

Pacientes que reciben cetuximab o panitumumab

1. Enfermedad coronaria clínicamente significativa o infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada.

2. Íleo agudo o subagudo, enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica.

3. Hipomagnesemia o hipopotasemia no controlada por terapia oral.

4. Cualquier contraindicación presente en la información de prescripción de cetuximab o panitumumab.