Estudio de durvalumab (MEDI4736) (anti-PD-L1) y trametinib (MEKi) en cáncer colorrectal metastásico MSS.

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente.

2. Los pacientes deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.

3. Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo con una fluoropirimidina y ya sea oxaliplatino o irinotecán.

4. Edad \>/=18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de esta combinación en pacientes \<18 años, los niños quedan excluidos de este estudio.

5. Peso corporal \> 30 kg.

6. Esperanza de vida superior a 6 meses.

7. Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky \>/=70 %).

8. Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación: - Leucocitos \>/=3.000/mcL, recuento absoluto de neutrófilos \>/=1.500/mcL, hemoglobina \>/=9,0 g/dL, plaquetas \>/=75.000/mcL, bilirrubina total \< 1,5 veces los límites normales institucionales (los sujetos con síndrome de Gilbert conocido son elegibles con bilirrubina total \< 3,0 mg/dL), AST (SGOT)/ALT (SGPT) \</=2,5 veces el límite superior normal institucional (ULN) (\</= 5 si hay metástasis hepáticas), creatinina dentro de los límites normales institucionales O, aclaramiento de creatinina \> 40 ml/min mediante Cockcroft-Gault o recolección de orina de 24 horas.

9. Estado MSS conocido mediante IHC o PCR. Estado de BRAF y KRAS conocido o evaluable.

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad: -- Las mujeres \<50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante dentro del rango posmenopáusico para la institución o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

11. Continuación del criterio n.º 10: -- Las mujeres \>/=50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace \>1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace \>1 año o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante y se retirará del estudio.

13. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

14. Disposición para realizar 2 biopsias tumorales; la primera antes y la segunda durante el tratamiento (opcional para todos los pacientes y puede volverse obligatoria para garantizar que 15 pacientes en la Dosis Máxima Tolerada (DMT) tengan biopsias emparejadas).

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

2. Cualquier toxicidad no resuelta de grado \>/=2 de la NCI CTCAE de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión: -- Los sujetos con neuropatía de grado \>/=2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el investigador principal. -- Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.

3. Los pacientes no pueden estar recibiendo otros agentes experimentales.

4. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.

5. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o carcinomatosis leptomeningea quedarán excluidos de este ensayo clínico. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la exploración inicial deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con contraste intravenoso, del cerebro antes de la inclusión en el estudio.

6. Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca \>/= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.

7. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial (EPI).

8. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.

9. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluidos los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn); pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener) y neuropatía del sistema nervioso central o motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, psoriasis y otras enfermedades autoinmunes leves que no requieran tratamiento sistémico, a discreción del investigador.

10. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (\>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal \> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

11. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco de investigación. Nota: Los sujetos, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva mientras reciben el fármaco de investigación y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco de investigación.

12. Exposición previa a terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios de las células T.

13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

15. Infección activa, que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, exploración física y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local para pacientes con sospecha de infección activa), hepatitis B (resultado conocido positivo del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2). Los sujetos con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

16. Sujetas que estén embarazadas o amamantando, o sujetos masculinos o femeninos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la exploración inicial hasta 90 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

17. Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio.