Pembrolizumab, capecitabina y bevacizumab para el tratamiento del cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Presentar adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado no resecable o metastásico (estadio IV) confirmado histológicamente.

2. Presentar CRC MSS o pMMR confirmado a nivel local; MSS se define como 0-1 cambios alélicos entre 3-5 loci de microsatélites tumorales utilizando un ensayo basado en PCR; pMMR se define como la presencia de expresión proteica de 4 enzimas MMR (proteína de reparación de desajustes de ADN Mlh1 (MLH1), proteína de reparación de desajustes de ADN Msh2 (MSH2), homólogo de mutS 6 (MSH6) y endonucleasa de reparación de desajustes post-meiótica aumentada 2 (PMS2)) mediante inmunohistoquímica.

3. Presentar enfermedad estable o progresión tras un tratamiento previo que incluya 5-FU en infusión o capecitabina, según el criterio del médico tratante.

4. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo.

5. Tener 18 años o más en el día de la firma del consentimiento informado.

6. Presentar enfermedad medible según RECIST 1.1.

7. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia de núcleo o excisional de una lesión tumoral obtenida recientemente (solo para la cohorte de expansión de dosis de fase II); "obtenida recientemente" se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el día 1; los sujetos para los que no se puedan proporcionar muestras obtenidas recientemente (por ejemplo, inaccesible o por motivos de seguridad del sujeto) pueden presentar una muestra archivada, siempre y cuando se cuente con el acuerdo del patrocinador.

8. Presentar un índice de estado funcional de 0 o 1 en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).

9. Demostrar una función orgánica adecuada, evaluada dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento, según se define a continuación:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mcL

2. Plaquetas ≥ 100.000 / microlitro (mcL)

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)

4. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 60 mL/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional. La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl). El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN. Los pacientes con enfermedad de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina directa es ≤ 1,5 veces el LSN.

6. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) ≤ 2,5 veces el LSN O ≤ 5 veces el LSN para sujetos con metástasis hepáticas.

7. Albúmina ≥ 2,5 mg/dL

8. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

9. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante; siempre y cuando el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio, hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

12. Los hombres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio, hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.

Criterios de exclusión:

1. Actualmente participa en un estudio y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia de estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.

2. Presenta un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

3. Presenta antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa (Bacillus Tuberculosis).

4. Hipersensibilidad al pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.

5. Hipersensibilidad/intolerancia a la capecitabina, al 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión o al bevacizumab.

6. Ha recibido previamente un anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al estado basal) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.

7. Ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al estado basal) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

• Nota: Los sujetos con neuropatía ≤ grado 2 son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.
• Nota: Si el sujeto ha recibido una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

8. Presenta una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer cervical in situ.

9. Presenta metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto al estado basal), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo; esta excepción no incluye la metástasis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

10. Presenta una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

11. Presenta antecedentes conocidos de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

12. Presenta una infección activa en el momento del día 1 del ciclo 1 que requiera terapia sistémica.

13. Presenta antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto, según el criterio del investigador tratante.

14. Presenta trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.

15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

16. Ha recibido previamente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

17. Presenta antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1/2).

18. Presenta antecedentes conocidos de hepatitis B activa (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) detectado).

19. Requiere anticoagulación terapéutica con warfarina al inicio. Los pacientes deben suspender la warfarina o los anticoagulantes derivados de la warfarina durante al menos 7 días antes de comenzar el medicamento del estudio; sin embargo, se permite la terapia profiláctica o terapéutica con heparina de bajo peso molecular.

20. Presenta antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de sangrado o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en los últimos 12 meses desde el inicio del medicamento del estudio.

21. Presenta riesgo de sangrado conocido, incluida hemorragia grave o hemoptisis en los últimos 3 meses; cirugía mayor en las últimas 8 semanas o cirugía menor en las últimas 4 semanas.

22. Presenta sangrado gastrointestinal o cualquier otro evento de hemorragia/sangrado según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) de grado > 3 en los últimos 6 meses desde el inicio del medicamento del estudio.

23. Presenta proteinuria mayor de 1+ en una tira reactiva de orina o un análisis de laboratorio de rutina equivalente, lo que requerirá pruebas adicionales con una relación proteína-creatinina en orina (UPCR); la UPCR debe calcularse de la siguiente manera: UPCR = concentración de proteína (mg/dL) / creatinina (mg/dL); si la UPCR ≥ 1, el paciente no será elegible para la inclusión en el estudio; sin embargo, si el análisis de orina o un análisis de laboratorio de rutina equivalente no muestra proteína, no se requerirá la prueba de UPCR.

24. Presenta antecedentes de heridas o úlceras que no cicatrizan o re-fracturas óseas en los últimos 3 meses desde la fractura.

25. Presenta antecedentes de tromboembolismo arterial en los últimos 12 meses desde el inicio del medicamento del estudio.

26. Presenta hipertensión no controlada (definida como presión sistólica mayor de 150 mm Hg o presión diastólica mayor de 95 mm Hg). Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial. Se permite una nueva evaluación.

27. Presenta antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los últimos 6 meses antes del inicio previsto del medicamento del estudio.

28. Presenta antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los últimos 12 meses antes del inicio previsto del medicamento del estudio, que incluye infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o superior, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicación ambulatoria, angioplastia coronaria transluminal/stent.

29. Presenta antecedentes conocidos de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses antes del inicio previsto del medicamento del estudio.

30. Presenta síndrome de encefalopatía posterior reversible (SERP) conocido.

31. Presenta dificultad para tragar, malabsorción, obstrucción parcial o completa del intestino activa u otras enfermedades o afecciones gastrointestinales crónicas que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de la capecitabina.

32. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.