Trametinib y trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en el tratamiento de pacientes con cáncer de colon o recto avanzado, metastásico o que no puede ser tratado con cirugía.

Criterios de inclusión:

• Todos los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
• Todos los pacientes deben ser capaces de tomar medicamentos por vía oral.
• El investigador debe considerar que todos los pacientes tienen la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo del estudio (tratamiento y seguimiento).
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2.
• Cáncer de colon o recto avanzado, irresecable o metastásico, confirmado por patología, en pacientes que hayan presentado intolerancia o progresión después de un fluoropirimidínico, oxaliplatino, irinotecán y cetuximab o panitumumab en caso de tumores con RAS/BRAF de tipo salvaje.

• Cabe destacar que la exposición previa a bevacizumab o regorafenib no es obligatoria, ya que algunos pacientes se consideran candidatos poco adecuados para la terapia antiangiogénica y nunca reciben estos fármacos.
• Los tumores deben haber sido sometidos a un perfil molecular ampliado con una plataforma certificada por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA), que evalúe, como mínimo, el estado de mutación de RAS, PIK3CA, PTEN y BRAF.
• Tumor con mutación RAS documentada, sin mutaciones activadoras de PIK3CA o mutación de PTEN (pérdida de PTEN o silenciamiento).
• Enfermedad medible según las guías RECIST 1.1.
• Última quimioterapia administrada al menos 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• No se deben utilizar agentes experimentales en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Prueba de beta-gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero u orina negativa (solo en mujeres en edad fértil) realizada dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³ (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).

• NOTA: No se permite el uso de factores de crecimiento dentro de los 14 días posteriores a la evaluación del ANC, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• Plaquetas ≥ 75.000/mm³ sin transfusiones (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL sin transfusiones (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Bilirrubina sérica total < límite superior de la normalidad (LSN) (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Creatinina < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).

• Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Intervalo QTc corregido ≤ 480 ms (electrocardiograma de 12 derivaciones) (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50%, según lo determinado por una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Examen ocular normal (debe realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del protocolo).
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante 4 meses después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante 60 días después de la interrupción del fármaco del estudio; se requiere el uso de un preservativo para los hombres vasectomizados para evitar la administración del fármaco del estudio a través del líquido seminal.

Criterios de exclusión:

• Quimioterapia, terapia biológica, terapia dirigida o radioterapia previa dentro de las 3 semanas previas a la inclusión en el estudio o no recuperación de eventos adversos (EA) de grado ≥ 2 debido a los fármacos administrados hace más de 4 semanas (excepto alopecia o neuropatía).
• Inhibidor de MEK previo o terapia TAS-102 previa.
• Uso de otros fármacos experimentales.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Antecedentes de síndrome de Gilbert.
• Neoplasia previa o concurrente con las siguientes excepciones:

• Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente y con una cicatrización adecuada antes de la inclusión en el estudio.
• Carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia.
• Neoplasia primaria completamente resecada y en remisión completa ≥ 1 año.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido infarto de miocardio, angina inestable, injerto de bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la evaluación.
• Función cardiovascular alterada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluya cualquiera de las siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmias cardíacas y/o alteraciones de la conducción clínicamente significativas < 6 meses antes de la evaluación, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de la terapia médica adecuada (presión arterial sistólica > 160 o presión arterial diastólica > 100).
• Trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina quinasa (CK, por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica o atrofia muscular espinal).
• Inicio o planificación de un régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del fármaco del estudio (es decir, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que puedan provocar un aumento significativo de los niveles de CK en plasma durante el tratamiento con trametinib).
• Enfermedad o alteración gastrointestinal (GI) (por ejemplo, enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Cirugía mayor previa ≤ 3 semanas antes del fármaco del estudio o no recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Neuropatía de grado ≥ 3 en curso.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio.
• Intolerancia previa a un fluoropirimidínico.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad relacionados con los procedimientos del estudio clínico (por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.).
• Participantes potenciales que, en opinión del investigador, podrían no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la viabilidad/logística).