Talimogene laherparepvec, quimioterapia y radioterapia antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Para la escalada de dosis: Los pacientes deben tener A) adenocarcinoma rectal confirmado histológica o citológicamente, con localización baja (hasta 6 cm del borde anal) y ser candidatos para radioterapia del tumor rectal; B) si el tratamiento es paliativo en el entorno metastásico, no se requieren requisitos adicionales para el tamaño del tumor o la afectación ganglionar; C) si el tratamiento es en el entorno neoadyuvante, el tumor también debe ser un cáncer de recto localmente avanzado de alto riesgo, definido como T3-4, N+ y/o con riesgo de margen radial positivo (según lo determine el cirujano).
• Para la expansión de dosis: Los pacientes deben tener A) adenocarcinoma rectal confirmado histológica o citológicamente, y ser candidatos para radioterapia del tumor rectal, independientemente de su localización con respecto al borde anal; B) si el tratamiento es paliativo en el entorno metastásico, no se requieren requisitos adicionales para el tamaño del tumor o la afectación ganglionar; C) si el tratamiento es en el entorno neoadyuvante, el tumor también debe ser un cáncer de recto localmente avanzado de alto riesgo, definido como T3-4, N+ y/o con riesgo de margen radial positivo (según lo determine el cirujano).
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de talimogene laherparepvec en combinación con quimioterapia en pacientes < 18 años.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Plaquetas ≥ 100.000 x 10^9/L.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3 mg/dL).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN institucional.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 mL/min.
• Tiempo de protrombina (TP)/relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 veces el LSN institucional, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el TP y el tiempo de tromboplastina parcial activada [TTPa] deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes).
• Los pacientes deben haber firmado el consentimiento informado, indicando que son conscientes de la naturaleza investigacional del estudio y que son conscientes de que la participación es voluntaria; se debe informar a los pacientes sobre sus otras opciones de tratamiento.
• Talimogene laherparepvec, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, incluida la radioterapia y la capecitabina, pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada; las mujeres en edad fértil (WOCBP) se definen como cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no esté en la posmenopausia; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; las WOCBP y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante cuatro meses después de la última dosis del fármaco; las WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas a la inclusión y aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido radioterapia en los < 4 semanas anteriores no son elegibles.
• Los pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que presenten toxicidades residuales > grado 1), excepto la alopecia, no son elegibles.
• El uso de otros fármacos experimentales, quimioterapéuticos o dirigidos en los 28 días anteriores (o cinco vidas medias, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) a la primera dosis de talimogene laherparepvec y durante el estudio no es elegible.
• Los pacientes que hayan recibido previamente talimogene laherparepvec, cualquier otro virus oncolítico o radiación pélvica no son elegibles.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas no son elegibles; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), sin evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento.
• Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad o idiosincrasia inmediata o tardía conocida a talimogene laherparepvec o a cualquiera de sus componentes, capecitabina, fluorouracilo (5-FU) y/o oxaliplatino no son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otras) o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, fármacos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los 2 meses previos a la inclusión no son elegibles; (la terapia de reemplazo [por ejemplo, tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para la insuficiencia adrenal o hipofisaria] no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune).
• Los pacientes con evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa, como las siguientes, no son elegibles:

• Estado de inmunodeficiencia primaria, como el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
• Infección oportunista concurrente.
• Recepción de terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas), incluidos los corticosteroides orales en dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente en los 2 meses previos a la inclusión.
• Los pacientes con lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de la infección herpética (por ejemplo, queratitis o encefalitis herpética) no son elegibles.
• Los pacientes con infecciones virales que requieran tratamiento sistémico intermitente o crónico (intravenoso u oral) con un fármaco antiherpético (por ejemplo, aciclovir), distinto del uso tópico intermitente, no son elegibles.
• Los pacientes con otras infecciones virales no son elegibles:

• Se sabe que tienen infección activa por hepatitis B o hepatitis C crónica.
• Se sabe que tienen infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Terapia previa con vacuna tumoral basada en virus.
• Recibieron vacuna viva en los 28 días previos a la inclusión.
• Sujeto que no está dispuesto a minimizar la exposición de su sangre u otros fluidos corporales a individuos que tienen un mayor riesgo de complicaciones inducidas por el virus del herpes simple (VHS)-1, como individuos inmunodeprimidos, individuos con infección conocida por el VIH, mujeres embarazadas o niños menores de 1 año, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec, no es elegible.
• Los pacientes con enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, neoplasias activas que requieren terapia sistémica, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
• Aunque no se han observado efectos sobre el desarrollo embrio-fetal en estudios con animales, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados con talimogene laherparepvec en mujeres embarazadas; además, dado el alto riesgo de efectos perjudiciales de otros agentes del estudio, incluida la capecitabina, el 5-FU, el oxaliplatino y la radioterapia, sobre el desarrollo embrio-fetal, el tratamiento del estudio debe excluirse en los siguientes pacientes:

• La paciente está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
• La paciente en edad fértil que no está dispuesta a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
• Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a utilizar preservativos de látex masculinos o femeninos para evitar la posible transmisión viral durante el contacto sexual mientras están en tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec.
• Los pacientes que no pueden tragar medicamentos orales no son elegibles.
• Los pacientes que se someten a un procedimiento quirúrgico importante, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa en los 28 días previos al inicio de la terapia, o que se prevé que necesiten un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio, no son elegibles.
• Si los pacientes requieren anticoagulación durante el protocolo, deben cambiar de warfarina a otro anticoagulante alternativo, como la heparina de bajo peso molecular o los inhibidores directos del factor X oral, según lo considere apropiado el médico tratante durante el tiempo que estén tomando capecitabina (deben cambiar al menos 1 semana antes de comenzar la capecitabina) para evitar la interacción entre fármacos de la warfarina y la capecitabina.
• Los pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) no son elegibles.
• Los pacientes que no pueden someterse a resonancias magnéticas por cualquier motivo, incluidos los marcapasos o los desfibriladores cardioversores implantables automáticos (DAIC), no son elegibles.