Pembrolizumab (anti-PD-1) y AMG386 (angiopoietina-2 [Ang-2]) en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Tener enfermedad medible según RECIST 1.1.
• En la fase de escalada de dosis (Fase I), los pacientes deben tener enfermedad metastásica confirmada histológica o citológicamente procedente de cualquier tumor sólido que sea incurable y que cumpla uno de los siguientes criterios:

• Ha demostrado progresión de la enfermedad tras al menos una línea de terapia sistémica efectiva. Se permite el tratamiento previo con anticuerpo anti-CTLA-4 (incluido el ipilimumab) O
• Para la cual no existe una terapia efectiva.
• En la fase de expansión de dosis (parte 2), los pacientes deben tener melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de ovario o cáncer colorrectal irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes con carcinoma de células renales deben haber recibido al menos una terapia previa con inhibidor de tirosina quinasa (TKI) de VEGF.
• Las pacientes con cáncer de ovario deben ser resistentes a la terapia con platino (es decir, dentro de los 6 meses del último tratamiento con platino).
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber presentado progresión tras al menos un régimen que contenga fluorouracilo más irinotecán u oxaliplatino.
• Los pacientes con melanoma deben tener enfermedad irresecable o metastásica. Los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E o V600K que hayan recibido previamente un inhibidor de BRAF con o sin un inhibidor de MEK son elegibles.
• En la cohorte de expansión de dosis, los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia de núcleo o excisional de una lesión tumoral obtenida recientemente (pretratamiento) y una biopsia postratamiento. Se define como obtenida recientemente una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento el Día 1. Los pacientes para los que no se puedan proporcionar muestras obtenidas recientemente (por ejemplo, inaccesible, preocupación por la seguridad del paciente o renuencia a someterse a una biopsia) pueden presentar solo una muestra archivada, siempre y cuando se cuente con el acuerdo del patrocinador. Se recogerá una biopsia durante el tratamiento aproximadamente a la mitad del período de inducción, aproximadamente 6 semanas después del inicio del tratamiento del estudio (en algún momento entre el Día 8 del Ciclo 2 y el Día 1 del Ciclo 3).
• Tener un índice de estado funcional de 0 o 1 en la Escala de Rendimiento de ECOG (ver Apéndice A) hasta 28 días antes del inicio del tratamiento.
• Demostrar una función orgánica adecuada según lo definido en la Tabla 1; todos los análisis de detección deben realizarse hasta 28 días antes del inicio del tratamiento.
• Valor de laboratorio sistémico
• Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mcL
• Plaquetas ≥ 100.000 /mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Renal

• Creatinina sérica O Creatinina medida o ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 mL/min para el sujeto con niveles de creatinina (también se puede utilizar la TFG en lugar de > 1,5 veces el LSN institucional de creatinina o la Tasa de Filtración Glomerular).
• Hepático

• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el LSN O ≤ 5 veces el LSN para los sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina > 2,5 mg/dL
• Coagulación

• Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia o Tiempo de protrombina (TP) siempre y cuando el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre y cuando el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes
• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Proteínas negativas en el análisis de orina de detección.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil (Sección 5.11.2) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado según lo indicado en la Sección 5.11.2 - Anticoncepción, durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido.
• Los hombres en edad fértil (Sección 5.11.2) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado según lo indicado en la Sección 5.11.2 - Anticoncepción, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.

Criterios de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia del estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, incluidos los sujetos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral previo dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Ha tenido quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
• Los sujetos con neuropatía ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Lesiones sospechosas de tener un mayor riesgo de sangrado, como la afectación intestinal con un tumor que invade la pared intestinal o que involucra el componente intraluminal del intestino según la imagen o la visualización directa, o lesiones pulmonares centrales.
• Lesiones cutáneas ulceradas.
• Hipertensión mal controlada, definida como PA > 150/100 mmHg, o PAS > 180 mmHg cuando PAD < 90 mmHg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados dentro de los 3 meses previos a la inscripción en el estudio.
• Antecedentes dentro de los 6 meses previos al tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, CABG, ICC de clase III o IV de la NYHA, accidente cerebrovascular o AIT.
• Antecedentes dentro de los 3 meses previos al tratamiento de hemorragia/hemorragia gastrointestinal de grado 3-4, úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis o gastritis erosiva, enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico no controlado.
• Pacientes que se encuentran a menos de 4 semanas después de una cirugía mayor.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab y trebananib, incluidos antecedentes de reacciones alérgicas a proteínas de origen bacteriano.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas o crecientes metástasis cerebrales y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye la metástasis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tratamiento dentro de los 30 días previos a la inscripción/aleatorización con inmunomoduladores potentes, incluidos, entre otros, ciclosporina sistémica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetilo, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida y lenalidomida.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa, nefritis, pancreatitis, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto.
• Tiene antecedentes conocidos de trastornos psiquiátricos o abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o detección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Paciente con cáncer de ovario y cáncer colorrectal que ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. Los pacientes con melanoma y carcinoma de células renales que recibieron anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 previamente pueden participar.
• Ha recibido trebananib u otra terapia dirigida a la angiopoietina-2 (el tratamiento previo con bevacizumab no es un criterio de exclusión).
• Tiene hepatitis B activa (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta HCV RNA [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la terapia del estudio.