Para determinar la seguridad de regorafenib, hidroxicloroquina y entinostat en el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o citológica de cáncer colorrectal metastásico
• Enfermedad medible según los criterios modificados de RECIST 1.1
• Los pacientes deben haber recibido una terapia adecuada con 5-fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán en tratamientos previos, a menos que esté contraindicado, no se tolere o se rechace.
• No se permite terapia previa con regorafenib u otro inhibidor de la tirosina quinasa antiangiogénico
• No se permite terapia previa o actual con un inhibidor de la HDAC
• Edad de 18 años o más
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Si es una mujer en edad fértil, debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero durante la fase de selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina dentro de los 3 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de suero de selección se realiza dentro de los 3 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, no se requiere una prueba de orina. Si una paciente está en edad fértil, debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces (consulte el Apéndice C para conocer los métodos aceptables) durante el estudio y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. No estar en edad fértil se define como (por razones distintas a las médicas):
• ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante más de 2 años
• Amenorrea durante menos de 2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (fase de selección)
• Histerectomía, ooforectomía o ligadura de trompas. La histerectomía u ooforectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Si es hombre, acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Esperanza de vida superior a 3 meses
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento

• Recuento absoluto de neutrófilos >1500 por µL
• Hemoglobina >9 g/dL
• Plaquetas >100 000 por µL
• Creatinina <1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina (CrCl) >60 mediante la ecuación de Cockcroft-Gault si la creatinina >1,5
• AST y ALT <2,5 x LSN (<5 x LSN si se documentan metástasis hepáticas)
• Bilirrubina total <1,5 x LSN O bilirrubina directa < LSN si la bilirrubina total >1,5 x LSN
• INR <2,0
• Resolución de los efectos tóxicos de la terapia antitumoral previa más reciente hasta el grado <1 (excepto alopecia o neuropatía). Si el paciente se sometió a una cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.

Criterios de exclusión

• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que, en opinión del investigador tratante, no sea de interés para que el paciente participe, incluyendo, entre otros:

1. Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses previos a la fase de selección o angina grave o inestable, enfermedad de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) Clase III o IV, o un intervalo QTc >470 mseg.

2. Hipertensión o diabetes mellitus no controladas.

3. Otra neoplasia conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

4. Cualquier antecedente de otro cáncer en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular o la neoplasia intraepitelial cervical (CIN)/carcinoma in situ cervical o el melanoma in situ, debidamente tratados.

5. Infección activa que requiere terapia sistémica

6. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

• Cualquier contraindicación para los agentes orales o náuseas y vómitos importantes, mala absorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.
• Alergia a la benzamida, los componentes inactivos del entinostat o cualquiera de las otras terapias administradas
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Participación actual en el estudio y recepción de la terapia del estudio o participación en un estudio de un agente de investigación y recepción de la terapia del estudio o uso de un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Si es mujer, está embarazada o amamantando.
• Deficiencia conocida de G6PD, psoriasis grave, porfiria, degeneración macular o retinopatía diabética grave debido al mayor potencial de toxicidad de la HCQ
• Los pacientes con hipertensión preexistente deben estar en un régimen antihipertensivo estable y tener una presión arterial ≤150/100 mmHg en el momento de la inscripción.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico de grado 3 o superior según CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Se excluyen los pacientes que utilizan warfarina. No se excluyen los pacientes que utilizan otros anticoagulantes orales o parenterales, siempre que estén en una dosis estable de anticoagulante, pero deben someterse a un control más frecuente del recuento de plaquetas.