Un estudio de fase I/II del virus oncolítico Pexa-Vec en combinación con inhibición de puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal refractario.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener confirmación histopatológica de carcinoma colorrectal (CCR) por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes deben haber presentado progresión, intolerancia o rechazo a un régimen quimioterapéutico previo basado en fluorouracilo que contenga oxaliplatino e irinotecán, y tener una enfermedad que no sea susceptible de resección potencialmente curativa. Los pacientes con un tumor de tipo silvestre conocido en el gen homólogo del sarcoma viral de rata de Kirsten (KRAS) deben haber presentado progresión, intolerancia o rechazo a la quimioterapia basada en cetuximab o panitumumab.
• Debe documentarse que los tumores de los pacientes son microsatélites estables (MSS), ya sea mediante análisis genético o inmunohistoquímica, O bien, que sean microsatélites altos con progresión documentada de la enfermedad después de la terapia anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD1)/ligando de muerte programada 1 (PDL1).
• Los pacientes deben tener al menos un foco de enfermedad metastásica que sea susceptible de biopsia pretratamiento y durante el tratamiento, y deben estar dispuestos a someterse a ello. Idealmente, la lesión biopsiada no debe ser una de las lesiones medibles objetivo, aunque esto puede quedar a discreción de los investigadores.
• Se requerirá que todos los pacientes incluidos tengan enfermedad medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Edad mayor o igual a 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de Pexa-Vec en combinación con tremelimumab y/o durvalumab en pacientes menores de 18 años, los niños quedan excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea aceptable, según se define a continuación:

• Leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1.500/mcL
• Plaquetas mayor o igual a 100.000/mcL
• Bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal de la institución
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Transaminasa glutámico-oxalacética (AST) o transaminasa glutámico-pirúvica (ALT) sérica menor o igual a 2,5 veces el límite superior normal de la institución, a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser menor o igual a 5 veces el límite superior normal (LSN)
• Creatinina < 1,5 veces el límite superior normal de la institución, O
• Depuración de creatinina mayor o igual a 45 mL/min/1,73 m(2), según se calcula a continuación, para pacientes con niveles de creatinina superiores al límite normal de la institución
• El paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los efectos de Pexa-Vec, durvalumab y tremelimumab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de ingresar al estudio, durante toda la participación en el estudio y hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab y tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la terapia con durvalumab en monoterapia, lo que sea el período de tiempo más largo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Evidencia de estado postmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para pacientes premenopáusicas. Se considerará que las mujeres están en la postmenopausia si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

• Se considerará que las mujeres menores de 50 años están en la postmenopausia si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante en el rango postmenopáusico para la institución o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• Se considerará que las mujeres mayores o iguales a 50 años están en la postmenopausia si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace más de 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace más de 1 año o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Peso corporal > 35 kg

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes que hayan recibido terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación), radioterapia de campo amplio o cirugía mayor deben esperar 4 semanas después de completar el tratamiento antes de ingresar al estudio.
• No se permite la exposición previa a la terapia inmunomediada, incluyendo, entre otras, otros anticuerpos anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-ligando 2 de muerte celular programada (anti-PD-L2), incluidas las vacunas anticancerígenas terapéuticas. La excepción a esto son aquellos cuyos tumores son MSI-alto y son refractarios a la monoterapia anti-PD1.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio
• Asignación previa de IP en el presente estudio
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Incapacidad para suspender el tratamiento con medicamentos antihipertensivos (incluidos, entre otros: diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA], antagonistas de la aldosterona, etc.) durante 48 horas antes y después de cada administración de Pexa-Vec.
• Pacientes con hipertensión grave que, en opinión del investigador, no puedan suspender la medicación antihipertensiva durante 48 horas antes y después de la administración de Pexa-Vec.
• Cualquier toxicidad no resuelta según los Criterios Comunes de Terminología del NCI para los Eventos Adversos (CTCAE) de grado mayor o igual a 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los pacientes con neuropatía de grado mayor o igual a 2 serán evaluados caso por caso
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas quedarán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de la disfunción neurológica y otros eventos adversos.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, hipertensión (presión arterial sistólica (PA) > 160, presión arterial diastólica (PA) > 100), infección sistémica activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca, diabetes no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, consulta con un cardiólogo. Se debe obtener un ecocardiograma, troponina y depuración de creatinina antes de la inscripción. NOTA: Los pacientes con enfermedad cardíaca activa (por ejemplo, miocarditis e infarto de miocardio) dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción en el estudio quedan excluidos de la participación en el estudio.
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos que reciben terapia antirretroviral quedan excluidos de este estudio debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas entre los medicamentos antirretrovirales y el agente de investigación. Los pacientes con VIH positivos que no reciben terapia antirretroviral quedan excluidos debido a la posibilidad de que el durvalumab o el tremelimumab empeoren su condición y la probabilidad de que la condición subyacente pueda oscurecer la atribución de los eventos adversos.
• Inmunodeficiencia significativa conocida debido a una enfermedad subyacente (por ejemplo, VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o medicación inmunosupresora, incluidos corticosteroides en dosis altas (definidos como mayor o igual a 20 mg/día de prednisona o equivalente, que se administran de forma continua en el momento de la inscripción y/o se tomaron durante más de 4 semanas en los 2 meses anteriores a la inscripción).
• Antecedentes de enfermedad autoinmune crónica (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener, enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hipofisitis, etc.) con enfermedad sintomática dentro de los 3 años anteriores a la inscripción. Nota: El vitiligo activo o los antecedentes de vitiligo no serán motivo de exclusión. Además, los antecedentes de ciertas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la tiroiditis, pueden estar permitidos a discreción del investigador principal (IP), siempre que hayan estado quiescentes durante un mínimo de tres años. Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Pacientes con vitiligo o alopecia

2. Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal

3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica

4. Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos

5. Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta

6. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o en curso (colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales graves y crónicas asociadas con diarrea.

• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluyendo tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) si está clínicamente indicado), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)), hepatitis C. Los pacientes con una infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como la presencia de anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (VHC).
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los < 10 mg/día de prednisona o su equivalente
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la tomografía computarizada (TC))
• Recepción de vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota:

Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP. * Pacientes mujeres que estén amamantando. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de acontecimientos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con Pexa-Vec, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con Pexa-Vec. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros fármacos utilizados en este estudio.

• Alergia o hipersensibilidad conocida al IP.
• Participación o tratamiento previo en un estudio clínico previo con durvalumab y/o tremelimumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.
• Antecedentes de síndrome de sarcoidosis.
• Intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) mayor o igual a 470 ms, calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeningea.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a productos de anticuerpos humanos o de ratón.
• Pacientes con heridas quirúrgicas que no han cicatrizado por completo durante más de 30 días.
• Afección cutánea inflamatoria grave en curso (según lo determine el investigador) que requiera tratamiento médico.
• Antecedentes de eccema grave (según lo determine el investigador) que requiera tratamiento médico.
• Pacientes con tumor(es) que invadan una estructura vascular importante (por ejemplo, la arteria carótida) u otra estructura anatómica clave (por ejemplo, la vía aérea pulmonar) en caso de inflamación y/o necrosis del tumor después del tratamiento (se permite la afectación de la vena hepática y portal).
• Pacientes con tumores hepáticos en una ubicación que, en opinión del investigador, podría provocar efectos adversos clínicos significativos si se produjera una inflamación del tumor después del tratamiento, incluido el sitio del conducto biliar común.
• Ascitis, derrame pericárdico y/o pleural clínicamente significativos y/o de rápida acumulación. Se permite una ascitis leve que no impida una biopsia tumoral segura según lo especificado en el protocolo, a discreción del médico tratante.
• Afecciones médicas, según el juicio del investigador, que predispongan al paciente a un riesgo médico desfavorable en caso de sobrecarga de volumen (por ejemplo, infusión de bolo de líquidos intravenosos), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con Pexa-Vec.
• Cualquier trasplante de órganos previo o planificado (por ejemplo, trasplante de hígado).
• Pacientes que hayan experimentado una reacción sistémica grave o un efecto secundario como resultado de una vacunación previa con vaccinia.
• Saturación de oxígeno por pulsioximetría (O2) <90% en reposo con aire ambiente.