Radioterapia preoperatoria y E7046 en el cáncer de recto.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de carcinoma rectal primario invasor confirmado histológicamente.
• Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Los participantes deben tener cáncer de recto localmente avanzado en el que la resección primaria sin quimiorradioterapia (QRT) probablemente no logre márgenes quirúrgicos adecuados, según lo definido por la resonancia magnética (RM), sin enfermedad metastásica, según lo evaluado por una revisión independiente.
• Enfermedad que pueda incluirse dentro de un volumen de tratamiento de radioterapia radical.
• El participante debe consentir a la realización de biopsias repetidas para permitir la obtención de material fresco y/o fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). El material tumoral archivado disponible puede enviarse como la biopsia pretratamiento, siempre que se cumplan los requisitos mínimos según la revisión de la patología local, según lo definido en el manual de laboratorio. Si no hay material tumoral archivado disponible o no cumple con los requisitos mínimos, se debe obtener una biopsia tumoral fresca de acuerdo con la práctica institucional local.
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica <1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (o utilizar unidades del Sistema Internacional [SI] o calcular la depuración de creatinina ≥50 mililitros por minuto [mL/min] según la fórmula de Cockcroft y Gault).
• Función adecuada de la médula ósea:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/milímetros cúbicos (mm³) (≥1,5 × 10³/microlitros [µL]).
• Plaquetas ≥100.000/mm³ (≥100 × 10⁹/litros [L]).
• Hemoglobina ≥9,0 gramos por decilitro (g/dL).
• Función hepática adecuada:

• Función de coagulación sanguínea adecuada, evidenciada por un índice normalizado internacional (INR) ≤1,5.
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN, excepto en caso de hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert.
• Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN.
• No haber recibido radioterapia pélvica, quimioterapia, inmunoterapia u otro tratamiento antitumoral previo para el cáncer de recto.
• No haber estado expuesto previamente a antagonistas del receptor 1 del factor estimulante de colonias (CSF1R), como, entre otros, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), incluidos tanto los inhibidores anti-CSF1R como los inhibidores de moléculas pequeñas y los antagonistas del receptor 4 de la prostaglandina E2 (EP4).
• No tener ninguna condición preexistente que impida la radioterapia, por ejemplo, fístulas, colitis ulcerosa grave (especialmente en participantes que toman sulfasalazina actualmente), enfermedad de Crohn, adherencias previas.
• Estar dispuesto y ser capaz de dar el consentimiento informado y cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterios de exclusión:

• Cualquier contraindicación para la RM (por ejemplo, participantes con marcapasos, claustrofobia, exceso de peso, etc.).
• No estar en condiciones de recibir el tratamiento del estudio o la posterior resección quirúrgica.
• Hidronefrosis activa.
• Evidencia inequívoca de enfermedad metastásica definida por tomografía computarizada (TC) (incluidas las metástasis resecables).
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >480 milisegundos (mseg) cuando el equilibrio electrolítico es normal.
• Ocurrencia reciente (en los últimos 3 a 6 meses) de un evento trombembólico mayor, como embolia pulmonar o trombosis venosa profunda proximal, a menos que esté estable con anticoagulación terapéutica (aspirina <325 miligramos [mg] al día o heparina de bajo peso molecular [HBPM]) durante >1 mes. Se permite la participación en el estudio de participantes con antecedentes de eventos trombembólicos clínicamente no significativos que no requieran anticoagulación.
• Los participantes que reciben warfarina por vía oral no son elegibles para este estudio (a menos que la warfarina se interrumpa al menos 7 días antes del inicio del tratamiento y durante toda la duración del estudio, o la warfarina por vía oral se cambie a HBPM, cuando la opinión clínica local considere que esta es una opción aceptable).
• Radioterapia previa en la región pélvica (por ejemplo, próstata) o cirugía rectal previa (por ejemplo, disección mesorrectal total [DMT]) o cualquier tratamiento de investigación para el cáncer de recto.
• Condiciones cardíacas como las siguientes: hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥150/95 milímetros de mercurio [mmHg] a pesar de la terapia óptima), insuficiencia cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) Clase II o superior, cardiomiopatía previa o actual, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca >100 latidos por minuto (lpm). Enfermedad cardíaca isquémica inestable (infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, o angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana).
• Tiene una neoplasia adicional conocida que está progresando y/o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS) previo o cáncer de mama diagnosticado hace más de 5 años, siempre que esté adecuadamente tratado o in situ, o cáncer cervical temprano (hasta el estadio 1B1) o neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) o cáncer vulvar adecuadamente tratado sin radioterapia pélvica (RT).
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que pueda impedir una absorción y biodisponibilidad adecuadas del fármaco del estudio. Alteración importante de la función intestinal (por ejemplo, incontinencia fecal grave o que requiera >6 mg de loperamida al día).
• Participantes con infección previa por hepatitis B o C con función hepática inadecuada.
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio (excluyendo la colocación de acceso vascular y la ostomía de derivación o cualquier otro procedimiento quirúrgico que no se considere mayor según el criterio del investigador) que impida la administración del tratamiento del estudio.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• Participantes con disfunción neurológica progresiva que dificulte la evaluación de las toxicidades neurológicas y otras, cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o activa, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluidos los participantes con infección activa conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Participantes con neumonía intersticial o fibrosis pulmonar extensa y sintomática.
• Participantes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, asma mal controlada o antecedentes de síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto en participantes con vitíligo o asma infantil resuelta/atopia. Los participantes con asma que requieren el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
• Cualquier otra enfermedad grave que, según el criterio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del participante en este estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días antes del inicio previsto de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas antigripales estacionales para inyección son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Mujeres que estén amamantando o embarazadas en el momento del cribado o en la línea de base (según lo documentado por una prueba de beta-gonadotropina coriónica humana [β-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales por litro [UI/L] o unidades equivalentes de β-hCG). Se requiere una evaluación de la línea de base por separado si se obtuvo una prueba de embarazo negativa en el cribado hace más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Mujeres en edad fértil (se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas [amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad adecuado y sin otra causa conocida o sospechada] o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente [es decir, ligadura bilateral de trompas, histerectomía total u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la administración], que:

• Han tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio y que no aceptan utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, abstinencia verdadera si es su estilo de vida preferido y habitual [definido como abstenerse de las relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio], un dispositivo intrauterino, un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tienen una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio;
• No están abstinentes actualmente o no aceptan abstenerse de la actividad sexual durante el período del estudio y durante 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio;
• Están utilizando anticonceptivos hormonales, pero no están tomando una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la administración y que no aceptan utilizar el mismo anticonceptivo durante el estudio o durante 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Hombres que no se hayan sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o que no cumplan con los criterios anteriores (es decir, no están en edad fértil o utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el período del estudio o durante 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio).