Seguridad y eficacia de atezolizumab en combinación con quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer de recto localizado.

Criterios de inclusión:

• Se obtiene el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida a nivel local del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
• Sujeto masculino o femenino > 18 años al inicio del estudio.
• Pacientes con adenocarcinoma rectal localizado T3-T4 N0 o T cualquier o N1-2, M0, previamente no tratado, que requiera radioterapia preoperatoria.
• Disponibilidad de las muestras de tumor y sangre requeridas para el protocolo de selección.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Función orgánica y de médula ósea normal adecuada:

1. hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3), recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (> 100.000 por mm3).

2. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.

3. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional.

4. Creatinina sérica CL > 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina.

• Para las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o que han sido esterilizadas quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fallo inferior al 1% anual, durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de atezolizumab/quimiorradioterapia.
• Las pacientes que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o que han sido esterilizadas quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo sérica dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• El paciente presenta recurrencia local o metástasis de RC.
• El paciente ha recibido alguna terapia sistémica (p. ej., quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia) o radioterapia para la enfermedad actual de cáncer de recto.
• Pacientes que no requieren quimiorradioterapia preoperatoria.
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación para cualquier otra indicación hasta 4 semanas antes de la participación en el estudio.
• Recepción de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente de investigación) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido el atezolizumab.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto:

1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia.

2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.

• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo de grado ≥ 3 mientras se recibía cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario no resuelto > grado 1.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de atezolizumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes de la aleatorización.
• Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración planificada de atezolizumab (es decir, en la semana 3 después de la inclusión en el estudio) o dentro de los 5 meses posteriores a la recepción de atezolizumab o la expectativa de que se requiera dicha vacuna atenuada viva durante el estudio. La vacuna contra la gripe (solo formas inactivadas, pero no formas atenuadas vivas) debe administrarse solo durante la temporada de gripe (aproximadamente de octubre a marzo).
• Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 2 años. NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema inmunitario en una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles para este estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles para este estudio.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de selección.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Antecedentes de hipersensibilidad al atezolizumab o a cualquier excipiente.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica o gastritis activa, diátesis hemorrágica activa, cualquier sujeto con evidencia conocida de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar el consentimiento informado por escrito.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Sujetas que están embarazadas, amamantando o pacientes en edad fértil que no están utilizando o dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.