Sinergia de la inmunomodulación y la ablación tumoral

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológicamente.
• Pacientes con metástasis hepáticas de CCR, con o sin enfermedad extrahepática, en los que no es posible un tratamiento curativo mediante resección y/o ablación/radioterapia local.
• ≥ 18 años de edad al inicio del estudio.
• Estado funcional de la OMS de 0 a 1.
• Peso corporal > 30 kg.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Enfermedad estable o remisión parcial según los criterios RECIST 1.1 después de al menos 3 meses de terapia sistémica para el CCR. Los pacientes que hayan recibido tratamiento de primera o segunda línea son elegibles. Nota: si el paciente recibe tratamiento de mantenimiento después del tratamiento de primera línea, seguirá siendo elegible para este estudio.
• Los pacientes con respuesta completa o respuesta parcial con una disminución del 80% o más en la suma de las medidas (diámetro mayor de las lesiones tumorales y medida del eje corto de los ganglios) de las lesiones diana después de la terapia sistémica, tomando como referencia la suma de los diámetros de la exploración basal previa al inicio de la terapia de primera línea, también se excluyen, así como los pacientes con degeneración quística casi completa de las metástasis hepáticas. Nota: el intervalo entre la última dosis de tratamiento sistémico y la primera dosis de los fármacos del estudio debe ser de un máximo de 8 semanas (en caso de que se haya administrado bevacizumab como parte del tratamiento sistémico, se requiere un período de suspensión de un mínimo de 21 días desde la última administración hasta el inicio del tratamiento ablativo local programado).
• Metástasis hepáticas susceptibles de ablación o radioterapia estereotáctica (SBRT) al finalizar la terapia sistémica:
• Para SBRT: que permita un volumen ablatado total de al menos 25 cm3 y un máximo de 40 cm3, con un máximo de dos lesiones tratadas con SBRT.
• Para RFA: que permita un volumen ablatado total de al menos 25 cm3 y un volumen máximo recomendado de 120 cm3.
• Al menos dos metástasis hepáticas medibles, o al menos una metástasis hepática medible y una lesión extrahepática medible, deben permanecer sin tratar mediante ablación o SBRT para permitir el seguimiento de la respuesta según RECIST 1.1 e iRECIST.
• Se permite una enfermedad extrahepática limitada, incluyendo hasta 2 sitios metastásicos extrahepáticos, ya sea pulmón, abdomen, pelvis, hueso o metástasis ganglionares localizadas. Cada uno se contará por separado como un sitio. Por lo tanto, dos lesiones abdominales se contarán como 1 sitio extrahepático; una lesión pulmonar y una lesión abdominal se contarán como dos sitios. Las lesiones extrahepáticas individuales deben ser ≤ 5 cm.
• Disponibilidad de una muestra tumoral para pruebas de biomarcadores (MSI, PD-L-1, etc.) (tejido de archivo del tumor primario o biopsia).
• Función orgánica y de médula ósea normal adecuada antes del tratamiento sistémico inicial, así como en la línea de base, según se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3).
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (> 100.000 por mm3).
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional. Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), que solo se permitirán después de consultar con su médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 veces el LSN institucional.
• Creatinina ≤ 1,5 veces el LSN institucional o aclaramiento de creatinina medido o calculado > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice E).
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL en la línea de base.
• Los pacientes con las siguientes afecciones médicas son elegibles:
• Pacientes con vitiligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que estén estables con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• No tener antecedentes de otra neoplasia maligna o una neoplasia maligna concurrente. Las excepciones incluyen pacientes que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito, que son elegibles, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han mostrado alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que han tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más se consideran que aún tienen potencial reproductivo si la amenorrea es posiblemente debido a una quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo defina el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la combinación de durvalumab y tremelimumab. Se define como un método de anticoncepción altamente eficaz aquel que da como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se utiliza de forma constante y correcta. Estos métodos incluyen:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica).
• Anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable).
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
• Oclusión bilateral de las trompas.
• Pareja vasectomizada.
• Abstinencia sexual (la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente). Nota: consulte el Apéndice J para obtener las directrices del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG).
• Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la combinación de durvalumab y tremelimumab.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Antes del registro del paciente, se debe obtener el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las regulaciones nacionales/locales.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o antecedentes de carcinomatosis leptomeningea.
• Lesiones hepáticas hiliares cercanas a los conductos biliares centrales que se van a tratar con RFA.
• Tratamiento previo:
• Antecedentes de radioterapia del hígado, la parte superior del abdomen o el tórax inferior.
• Antecedentes de radioembolización del hígado.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo defina el investigador) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab, un inhibidor de CTLA-4, incluido tremelimumab, u otros inhibidores de puntos de control u otra inmunoterapia durante los últimos 12 meses.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente, o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la tomografía computarizada).
• Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos al inicio del estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v 4.0 de grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
• Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluidas enfermedades pulmonares inflamatorias, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o cualquier excipiente.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras:
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2). Los pacientes con una infección por el VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Úlcera péptica o gastritis activa.
• Cirrosis hepática CHILD B+, C (Apéndice I).
• Diátesis hemorrágica activa.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Trastornos cardíacos:
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca.
• Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
• Pacientes mujeres en edad fértil que estén embarazadas o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la combinación de durvalumab y tremelimumab.
• Cualquier condición psicológica, familiar, social o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro en el ensayo.
• Donación de sangre: los sujetos no deben donar sangre mientras participan en este estudio, ni al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab o tremelimumab.