Estudio de durvalumab y tremelimumab tras la radioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico estable en cuanto a microsatélites que progresa tras la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

• El estado funcional del paciente según la escala ECOG debe ser 0 o 1.
• Debe existir confirmación histológica del diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal.
• El tumor debe haber sido determinado como microsatélite estable (MSS).
• Debe existir documentación mediante tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC), TC o resonancia magnética (RM) que demuestre que el paciente presenta evidencia de enfermedad metastásica medible según RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener una lesión metastásica accesible para la biopsia de tejido antes del tratamiento.
• A menos que alguno de los fármacos esté médicamente contraindicado, los pacientes deben haber recibido oxaliplatino e irinotecán como parte de los esquemas de quimioterapia metastásica estándar.
• El paciente debe tener múltiples sitios de enfermedad metastásica con al menos una lesión susceptible de tratamiento con radioterapia estereotáctica (SBRT) en el pulmón o el hígado y al menos una lesión que no esté siendo irradiada y que cumpla con los criterios RECIST 1.1.
• En el momento de la inclusión en el estudio, los recuentos sanguíneos realizados dentro de las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio deben cumplir con los siguientes criterios:

• El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser mayor o igual a 1500/mm3,
• El recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 100.000/mm3; y
• La hemoglobina debe ser mayor o igual a 9 g/dL.
• Los siguientes criterios para la evidencia de una función hepática adecuada, evaluados dentro de las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio, deben cumplirse:

• La bilirrubina total debe ser menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) del laboratorio, a menos que el paciente presente una elevación de la bilirrubina mayor de 1,5 veces el ULN y menor de 3 veces el ULN debido a la enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que implique una conjugación lenta de la bilirrubina; y
• La AST (transaminasa aspartato) y la ALT (transaminasa alanina) deben ser menores o iguales a 2,5 veces el ULN del laboratorio, con la siguiente excepción: para los pacientes con metástasis hepáticas documentadas, la AST y la ALT deben ser menores o iguales a 5 veces el ULN.
• Función renal adecuada dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, definida como creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el ULN del laboratorio o aclaramiento de creatinina medido o calculado mayor de 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Todas las toxicidades hematológicas, gastrointestinales y genitourinarias de la quimioterapia deben ser de grado menor a 2 en el momento en que deba iniciarse la terapia del estudio. (Nota: se pueden utilizar transfusiones para corregir la hemoglobina en pacientes que presenten anemia debido a la terapia y que, de otro modo, serían elegibles para el estudio).
• Los pacientes con potencial reproductivo (masculino/femenino) deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos aceptados y altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio. La definición de un método anticonceptivo eficaz se basará en la discreción del investigador.
• Las pacientes deben ser no susceptibles de concepción (es decir, posmenopáusicas según la historia clínica: mayores o iguales a 60 años y sin menstruación durante más de 1 año sin una causa médica alternativa; O historia de histerectomía, O historia de ligadura bilateral de trompas, O historia de ooforectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al inicio del estudio.

Criterios de exclusión:

• Diagnóstico de carcinoma anal o de intestino delgado.
• Cáncer colorrectal que no sea adenocarcinoma, por ejemplo, sarcoma, linfoma, carcinoide.
• Terapia previa con cualquier inhibidor de PD-1 o PD-L1 (proteína de muerte celular programada-1 (PD-1), proteína ligando de muerte programada-1 (PDL-1), incluido el durvalumab o anti-CTLA4 (incluido el tremelimumab) para cualquier neoplasia maligna.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la inclusión en el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la administración de la terapia del estudio.
• Hepatitis B o hepatitis C activa o crónica.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieran tratamientos concomitantes, compresión medular no controlada, meningitis carcinomatosa o nueva evidencia de enfermedad cerebral o leptomeningea; convulsiones no controladas.
• Infección activa o crónica que requiera antibióticos supresores crónicos.
• Enfermedad inflamatoria activa o documentada.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la terapia del estudio, con las siguientes excepciones: corticosteroides intranasales o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas:

• Insuficiencia cardíaca congestiva documentada de clase III o IV de la NYHA (Asociación Cardíaca de Nueva York),
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio,
• Angina inestable dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio,
• Arritmia sintomática. Si el QTc (intervalo QT corregido) es mayor o igual a 470 ms, la confirmación de un QTc elegible requiere el cálculo medio a partir de 2 electrocardiogramas (ECG) adicionales con un intervalo de 2 a 5 minutos utilizando la fórmula de corrección de Fridericia (media inferior a 470 ms).
• Hipertensión arterial no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) mayor o igual a 150 mmHg o presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mmHg con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la PA son elegibles si la iniciación o el ajuste de la medicación para la PA reduce la presión para cumplir con los criterios de inclusión.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Gastritis o enfermedad ulcerosa péptica activa o en curso.
• Diátesis hemorrágica activa.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de hipersensibilidad al durvalumab o al tremelimumab o a cualquier excipiente de estos fármacos.
• Antecedentes conocidos o confirmación de neumonía activa, neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o evidencia definitiva de enfermedad pulmonar intersticial descrita en la TC, la RM o la radiografía de tórax en pacientes asintomáticos; disnea en reposo que requiera terapia continua de oxígeno actual.
• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 2 años. (Nota: los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años son elegibles).
• Otras neoplasias malignas a menos que se considere que el paciente está libre de la enfermedad y haya completado la terapia para la neoplasia maligna hace más de 12 meses antes de la inclusión en el estudio. Los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles si se diagnostican y se tratan en los últimos 12 meses: carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de la piel.
• Trastornos psiquiátricos o adictivos u otras afecciones que, en opinión del investigador, impedirían que el paciente cumpliera los requisitos del estudio o interfirieran con la interpretación de los resultados del estudio.
• Embarazo o lactancia en el momento de la inclusión en el estudio. (Nota: se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 14 días previos a la inclusión en el estudio según los estándares institucionales para las mujeres en edad fértil).
• Uso de cualquier agente de investigación. Uso y/o administración de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la terapia del estudio.
• Uso de cualquier agente de investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio.